5月26日，美國FDA授予COVID-19單抗藥物sotrovimab緊急使用授權（EUA），用于病毒檢測為陽(yáng)性、有高風(fēng)險發(fā)展為嚴重COVID-19（包括住院和死亡）的輕度至中度成人和青少年（12歲及以上，體重至少40公斤）患者【1】。
Sotrovimab是由葛蘭素史克（GSK）與Vir Biotechnology（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Vir）公司合作開(kāi)發(fā)的一款中和抗體。此次批準，將為對抗COVID-19大流行提供另一種有效的治療方案。
中和抗體——抗擊新冠的“新利器”
在抗擊新冠疫情的療法開(kāi)發(fā)方面，中和抗體的開(kāi)發(fā)一直是研發(fā)的重心之一【2】。
中和抗體通過(guò)與新冠病毒的刺突蛋白相結合，可以阻止新冠病毒感染細胞。它們不但可以用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動(dòng)免疫能力。
與**相比，它的優(yōu)勢在于在接受注射后能夠立即生效，并且對那些可能不能對**產(chǎn)生足夠免疫應答的人群（包括一些老年人和免疫系統受到抑制的患者）同樣有效。
Sotrovimab中和抗體的發(fā)現
Sotrovimab是一種具有雙重作用的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）單克隆抗體。2003年，科學(xué)家們在分析一名感染SARS-CoV-1的康復患者記憶B細胞時(shí)發(fā)現了一款名為S309的中和抗體。
它與刺突蛋白的抗體結合域（RBD）上一個(gè)高度保守的表位結合，不但具有中和SARS-CoV-1的活性，還表現出中和新冠病毒和其它多種冠狀病毒的能力。S309就是如今獲得FDA緊急授權的sotrovimab的前身。
高度保守的表位作為中和抗體開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)
研究人員發(fā)現，S309與新冠病毒S蛋白（S蛋白幫助病毒進(jìn)入人體細胞）結合的表位在新冠病毒中非常保守。迄今為止報道的11839個(gè)新冠病毒分離株（isolate）中只有4株在這一表位上出現突變。
研究認為這4個(gè)病毒株上出現的突變并不影響S309與S蛋白的結合。而且，S309抗體結合的氨基酸在其它冠狀病毒家族中也高度保守。S309可能覆蓋所有相關(guān)冠狀病毒家族，這意味著(zhù)即使新冠病毒繼續演變，它也很難克服S309的中和活性。在新冠突變病毒不斷出現的今天，一款具有“廣譜”效力的中和抗體無(wú)疑為治療COVID-19增添了有力的工具。
通過(guò)優(yōu)化Fc端，延長(cháng)半衰期，增強主動(dòng)免疫
**通過(guò)激發(fā)人體的適應性免疫反應，讓人體產(chǎn)生針對新冠病毒的抗體和免疫細胞反應，我們稱(chēng)之為“主動(dòng)免疫”。而中和抗體則能夠通過(guò)與病毒結合，起到阻止它們進(jìn)入和感染細胞的作用，我們稱(chēng)之為“被動(dòng)免疫”。主動(dòng)免疫產(chǎn)生過(guò)程較慢，但是可能更為長(cháng)久，被動(dòng)免疫見(jiàn)效更快，但是可能持續時(shí)間較短。
為了克服持續時(shí)間短的難題，在sotrovimab的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，通過(guò)利用XmAb抗體工程化技術(shù)，將sotrovimab單克隆抗體的Fc端進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，不僅延長(cháng)了中和抗體的半衰期，而且賦予了sotrovimab促進(jìn)樹(shù)突狀細胞（dendritic cells）成熟和激活CD8陽(yáng)性T細胞的能力。這讓這些抗體有了與**類(lèi)似的增強主動(dòng)免疫反應的潛力，從而可能進(jìn)一步延長(cháng)對病原體的保護能力【3】。
因療效太好，提前終止III期臨床試驗
今年3月份，Vir公司和葛蘭素史克聯(lián)合宣布，基于對sotrovimab（VIR-7831）積極的中期分析結果，獨立數據監督委員會(huì )（IDMC）建議提前終止sotrovimab用于治療高風(fēng)險COVID-19患者的III期臨床試驗。
在這一臨床試驗中，總計583名患者接受了sotrovimab單藥療法或安慰劑的治療。這些患者住院風(fēng)險是平均水平的3倍，死亡風(fēng)險是平均水平的2倍。中期分析結果表明，在接受治療后的29天里，sotrovimab組患者的住院或死亡風(fēng)險與對照組相比，降低85%（p=0.002）【4】。
“廣譜抗毒”，對多種新冠變體保持活性
隨著(zhù)COVID-19疫情的持續，新冠病毒不斷產(chǎn)生新突變株，CHMP（人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )）還審評了幾項體外研究的數據，活病毒和假病毒體外檢測數據顯示，sotrovimab對多個(gè)受到關(guān)注的流行突變體保持活性，包括最初在巴西發(fā)現的P.1變體、美國加利福尼亞州發(fā)現的B.1.427/B.1.429變體、南非發(fā)現的B.1.351變體、英國發(fā)現的B.1.1.7變體、紐約發(fā)現的B.1.526變體和印度發(fā)現的B.1.617變體【5】。
目前，多種受到關(guān)注的突變病毒株攜帶的基因突變已經(jīng)表現出逃避抗體中和活性的潛力。因此，對突變病毒株免疫逃逸能力的追蹤對中和抗體療法開(kāi)發(fā)非常重要，而sotrovimab選擇了高度保守的表位作為中和抗體開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，避免了突變體免疫逃逸。中和抗體在治療早期COVID-19患者和暴露后預防環(huán)境下取得的快速成功得益于此前積累的快速分離人類(lèi)單克隆抗體的經(jīng)驗，多種優(yōu)化抗體Fc端的手段，以及在抗體生產(chǎn)過(guò)程方面的進(jìn)步。
在COVID-19流行之際，我們預祝更多新冠**和療法的開(kāi)發(fā)傳來(lái)捷報，早日幫助控制疫情，讓世界人民回歸正常生活。
參考：
1.FDA authorizes Vir-GSK antibody as variants threaten Eli Lilly mAb；
2.Identification and Characterization of a Potential Therapeutic COVID-19 Antibody by Vir Biotechnology Published in Nature. Retrieved May 18, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/18/2034778/0/en/Identification-and-Characterization-of-a-Potential-Therapeutic-COVID-19-Antibody-by-Vir-Biotechnology-Published-in-Nature.html；
3.Fozouni et al., Direct detection of SARS-CoV-2 using CRISPR-Cas13a and a mobile phone. medRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.28.20201947；
4.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/；
5.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/.
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