關(guān)鍵詞：西達基奧侖賽；BCMA；CAR-T療法

       5月27日，金斯瑞發(fā)布公告，其非全資附屬公司傳奇生物BCMA靶向CAR-T療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(BLA)獲FDA優(yōu)先審評資格，用于治療復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。根據處方藥使用者付費法案(PDUFA)，FDA將在2021年11月29日前完成對該BLA的審查。

       西達基奧侖賽(cilta-cel，LCAR-B38M/JNJ-4528）是傳奇生物開(kāi)發(fā)的一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，2017年12月，傳奇生物與楊森達成全球合作和許可協(xié)議。交易金額上，楊森向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續里程碑付款，創(chuàng )下當時(shí)中國藥企對外專(zhuān)利授權首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

       西達基奧侖賽結構新穎，含有4-1BB共刺激結構域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細胞的綜合能力。而且與其他CAR-T產(chǎn)品相比，西達基奧侖賽臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。

       此前，西達基奧侖賽于2019年4月獲得了歐盟委員會(huì )的優(yōu)先藥物認定，2019年12月獲得美國突破性療法認定，2020年8月在國內獲得突破性療法認定。而且，美國FDA和歐盟委員會(huì )先后于2019年2月和2020年2月授予西達基奧侖賽孤兒藥資格。

       2020年12月，西安楊森和傳奇生物宣布開(kāi)始向FDA滾動(dòng)遞交西達基奧侖賽治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的BLA。而B(niǎo)LA的遞交是基于關(guān)鍵性Ib/II期研究CARTITUDE-1的結果，該研究評估西達基奧侖賽在復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線(xiàn)治療無(wú)效，其中88%既往接受過(guò)至少3線(xiàn)治療。

       研究結果顯示：中位隨訪(fǎng)12.4個(gè)月時(shí)，獨立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。安全性方面，研究中≥3級細胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為5%，≥3級神經(jīng)**發(fā)生率為10%。值得一提的是，該項研究最新的18個(gè)月隨訪(fǎng)資料將于6月舉辦的2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(ASCO)年會(huì )及歐洲血液病學(xué)會(huì )(EHA)虛擬會(huì )議上發(fā)布。

       此外，傳奇生物還將在2021 ASCO年會(huì )上公布一項有關(guān)于西達基奧侖賽的代號為CARTITUDE-2的臨床研究隊列A初步數據。CARTITUDE-2研究是一項多隊列II期臨床研究，旨在評估在不同臨床環(huán)境下西達基奧侖賽對MM患者的安全性和有效性，以及探討門(mén)診給藥的適宜性。主要評估指標為微小殘留病灶（MRD）陰性（最低檢測靈敏度為10-5），次要指標為應答率和安全性。

       截至2021年2月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.8個(gè)月，共有20例患者接受西達基奧侖賽治療，其中1例患者在門(mén)診接受治療。受試者此前接受治療中位數為2線(xiàn)，12例接受過(guò)≤3線(xiàn)療法、8例接受過(guò)3線(xiàn)療法治療，所有患者都接受過(guò)PI（ 蛋白酶體抑制劑 ）、IMiD（免疫調節劑）和地塞米松治療，95%接受過(guò)烷化劑，65%接受過(guò)達雷妥尤單抗治療。

       研究結果顯示：患者的ORR為95% ，其中75%達到sCR/CR，85%達到VGPR；首次緩解中位時(shí)間為1.0個(gè)月，最 佳緩解中位時(shí)間為1.9個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間尚未達到。4例MRD可評估患者在數據截止時(shí)均達到MRD陰性水平。

       安全性方面，CARTITUDE-2研究中發(fā)生率≥20%血液學(xué)相關(guān)不良反應（AEs）包括：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、淋巴細胞減少、白細胞減少；CRS（細胞因子釋放綜合征）發(fā)生率為85%，3/4級占10%；CAR-T細胞神經(jīng)**發(fā)生率為20%，均為1/2級。

       在歐洲，楊森于今年4月向EMA遞交西達基奧侖賽治療復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤的許可上市申請（MAA），5月份EMA正式受理該MAA。在國內，西達基奧侖賽處于II期臨床研究階段，預計今年下半年提交上市申請。

       傳奇生物是一家全球性的臨床階段生物制藥公司，致力于發(fā)現和開(kāi)發(fā)用于腫瘤學(xué)和其他適應癥的新型細胞療法，2020年6月在納克達斯上市，成為國內第一家CART療法上市公司。據公司官網(wǎng)，傳奇生物還有多款在研CAR-T療法，其中用于治療成人復發(fā)或難治性T細胞淋巴瘤（TCL）的研究性自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法已于2020年12月獲得FDA 新藥臨床試驗（IND）申請的批準，成為傳奇生物在美國獲得批準的第二個(gè)IND申請。而且，傳奇生物還在推進(jìn)多項研究者發(fā)起的臨床計劃，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓細胞性白血病（AML）、胃癌、胰 腺癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的異體治療。

       全球獲批CAR-T療法增至5款

       CAR-T療法是一種通過(guò)使用修復的免疫細胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細胞療法，是近年來(lái)腫瘤，尤其是血液瘤治療領(lǐng)域最為矚目的創(chuàng )新療法之一。據統計，目前全球已經(jīng)批準5款CAR-T療法。

       從企業(yè)來(lái)看，吉利德和BMS各占兩席，其中吉利德?lián)碛械腨escarta和Tecartus是通過(guò)Kite Pharma獲得。從FDA首批時(shí)間看，主要集中在近兩年。

       從作用靶點(diǎn)看，除了Abecma，其他4款均作用于CD19，這也導致Abecma與其他CAR-T療法適應癥不同。然而在國內，目前還未有任何一款CAR-T療法獲批，其中復星凱特從Kite Pharma引進(jìn)Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel，益基利侖賽)和藥明巨諾的瑞基奧侖賽進(jìn)展較快，目前處于上市申請階段。

       Kymriah是全球批準的首 款 CAR-T療法，2017年8月被FDA批準用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲），2018 年 5 月 該藥又被FDA批準用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（先前接受過(guò)兩次或以上的系統治療），其中包括最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤形式——彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及起因于濾泡性淋巴瘤（FL）的高級別B細胞淋巴瘤和DLBCL。2020年4月，該藥被FDA授予治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，預計今年將遞交該適應癥上市申請。

       Yescarta是全球獲批的第二款CAR-T療法，2017年10被FDA批準用于治療經(jīng)過(guò)兩次或以上系統治療的復發(fā)性或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。2021年3月，Yescarta又被FDA批準用于經(jīng)過(guò)兩次或以上系統治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者，該批準使該藥成為第一種被批準用于惰性濾泡性淋巴瘤患者的CAR T細胞療法。

       Tecartus是全球獲批的第三款CAR-T療法，2020年7月被FDA加速批準用于治療先前接受過(guò)2種或多種系統療法（包括一種BTK抑制劑）的復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者，成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療R/R MCL的CAR-T療法。今年4月，吉利德又向FDA遞交了該藥治療治療復發(fā)或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）成人患者的補充生物制品許可申請（sBLA）。

       Breyanzi由Juno Therapeutics開(kāi)發(fā)，新基于2018年以90億美元的價(jià)格收購Juno，將Breyanzi收入囊中，而新基在2019年被BMS以740億美元的價(jià)格收購，該產(chǎn)品再次易主。該藥于2021年2月被FDA批準用于治療經(jīng)過(guò)兩次或兩次以上系統治療的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B-細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤。除了復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤，該藥在日本還被批準用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）。

       Abecma是目前獲批的唯一一款BCMA靶向CAR-T療法，2021年3月被FDA批準用于治療四種或以上前期療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者。

四款CD19靶向的CAR-T療法中，除了Tecartus，其余三款均被批準用于治療DLBCL，其中Breyanzi與另外兩款CAR-T療法有所不同，該產(chǎn)品加入了純化的CD4+和CD8+細胞，安全性有明顯提高，細胞因子釋放綜合征發(fā)生率已有明顯下降。

       據各公司財報，近年來(lái)全球CAR-T市場(chǎng)規模不斷擴張，其中Yescarta銷(xiāo)售額最高，2020年突破5億美元。Kymriah次之，2020年銷(xiāo)售額達4.74億美元，而Tecartus上市首年銷(xiāo)售額達0.44億美元。據弗若斯特沙利文報告，2024年全球CAR-T療法市場(chǎng)規模有望達到66億美元，2030年達到218億美元，照此來(lái)看，全球CAR-T市場(chǎng)還未飽和，未來(lái)勢必將卷起更激烈的競爭。

       在研CAR-T療法靶點(diǎn)多元化

       除了上述獲批的5款CAR-T療法，目前還有多款在研CAR-T療法，如BMS/藍鳥(niǎo)生物共同開(kāi)發(fā)的BCMA靶向bb2127、馴鹿醫療/信達生物BCMA靶向的CT103A（IBI326）、Allogene Therapeutics公司BCMA靶向的ALLO-715、 科濟生物Claudin18.2靶向的CT041和BCMA靶向的CT053、Mustang Bio公司CD20靶向的MB-106等。

       從作用靶點(diǎn)來(lái)看，未來(lái)CAR-T療法的靶點(diǎn)將越來(lái)越多元化，而B(niǎo)CMA是繼CD19之后，又一競爭非常激烈的CAR-T療法靶點(diǎn)，其中Claudin 18.2是一種四次跨膜蛋白，結構復雜，在胃癌、胰 腺癌多患者中的癌細胞中高度特異性的表達，這也使CAR-T療法的適應癥從血液腫瘤轉移到實(shí)體瘤。

       此外，現在已經(jīng)有企業(yè)開(kāi)發(fā)出了雙靶向CAR-T療法，如恒潤達生的抗人CD19-CD22 T細胞注射液、亙喜生物BMCA/CD19 雙靶向的GC012F等。

       上述在研CAR-T療法中，Tessa Therapeutics公司CD30定向自體嵌合抗原受體T細胞（CD30 CAR-T）療法于2020年被FDA授予治療R/R cHL的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，2021年被EMA授予治療復發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

       Precision/施維雅的PBCAR0191是一種通用型同種異體CD19靶向CAR-T細胞療法，來(lái)源于合格供體的T細胞、經(jīng)過(guò)基因編輯去除內源性T細胞受體（TCR）的表達、并將CAR插入同一位點(diǎn)制備而成，2020年8月被FDA授予治療晚期B細胞前體急性淋巴細胞白血病（B-ALL）的快速通道資格。Allogene Therapeutics公司的ALLO-715目前正被開(kāi)發(fā)用于治療R/R MM患者，2021年4月被FDA授予再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。

       此外，值得一提的是，CAR-T療法的制備逐漸開(kāi)始變化。

       目前全球已上市的CAR-T產(chǎn)品都屬于自體療法，其制備需要對每個(gè)癌癥病人自身的T細胞進(jìn)行改造，并在擴增后重新輸回該病人體內，屬于量身定制的患者特異性藥品。但部分病人因前期治療導致免疫系統受損，其T細胞已無(wú)法用于制備CAR-T。同時(shí)，鑒于自體療法的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本非常高，國內外已有多家研究機構和制藥公司在推動(dòng)開(kāi)發(fā)同種異體或通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細胞或其他現成細胞來(lái)源大量產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)工程改造以表達所需的CAR，然后用于多個(gè)患者。

       鑒于CAR-T療法的市場(chǎng)潛力，全球藥企圍繞CAR-T療法的授權、合作、收購等BD交易也異常活躍，如吉利德收購Kite Pharma、新基收購Juno Therapeutics、Mustang Bio公司從Fred Hutch獲得MB-106的授權、英創(chuàng )遠達從合源生物獲得CNCT19項目授權、藥明康德和Juno合作建立了藥明巨諾公司等。

       責任編輯：三七