近日，國內關于ADC藥物研發(fā)動態(tài)佳訊刷屏
5月18日，新碼生物引進的創(chuàng)新ADC擬納入突破性治療品種；
5月17日，云頂新耀Trodelvy（注射用戈沙妥組單抗）的生物制品上市許可申請獲國家藥監(jiān)局受理，該藥為云頂新耀向Trop-2ADC藥物，于5月12日剛申報上市，為國內首 款申請上市的Trop-2ADC藥物；
5月13日，上海詩健生物Trop2ADC的臨床試驗申請獲得NMPA受理，為國內第6家申報臨床的Trop2ADC新藥；
4月21日，復旦張江的Trop2--ADC藥物FDA018臨床申請獲得NMPA受理……
ADC(Antibody-drugconjugates)即抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈（linker）和細胞**小分子藥物三部分組成，精準定位腫瘤細胞釋放高效細胞**。因ADC藥物不僅能準確識別靶點，而且不對非癌細胞造成影響，相較于其他化療藥物，ADC藥物通過抗原抗體特異性結合的方式大大提高了藥效并減少了毒副作用，填補了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，備受醫(yī)藥研發(fā)領域人員的關注。
全球12款ADC藥物獲批上市
兩款已成超10億美元大品種
ADC藥物共經歷了三代技術變革，第一代ADC藥物以輝瑞制藥的Mylotarg為代表，但抗原特異性低、**載荷不夠強、接頭不穩(wěn)定，；第二代ADC藥物則以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表，具有抗原特異性強，是基于隨機耦合策略的DAR，有異質性、接頭更穩(wěn)定等特點；第三代ADC藥物則采用位點特異性偶聯(lián)，擁有均質單一性ADC，細胞**分子分子更有效，如在研的IMGN779和ARX788。
經過多年發(fā)展ADC藥物已逐步進入收獲期，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至目前，目前全球已有12款ADC藥物獲批上市，7款用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，5款用于治療實體瘤。
其中輝瑞的Mylotarg為全球首 款上市的ADC藥物，于2000年5月被FDA批準上市，但該藥物上市后卻一波三折，由于其在上市后的臨床研究中聯(lián)用化療未能延長生存期且增加了**，在2010年被企業(yè)主動撤市；但輝瑞并沒有放棄Mylotarg。在調整了劑量，并補充了更多臨床數(shù)據(jù)后，2017年再次獲得FDA獲批上市，涅槃重生、榮耀回歸。
第二款上市的ADC藥物為羅氏制藥的武田制藥和SeattleGenetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris，于2011年加速獲批上市，由于羅氏制藥Mylotarg的撤市，Adcetris的獲批不僅提升了ADC藥物研發(fā)的信心，同時彎道超車，迅速獲得該領域藥物市場，2019年，Adcetris全球銷售額達11.21億美元，成長為了年營收超10億美元的重磅炸 彈。
而羅氏制藥的Kadcyla為全球第三款上市的ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市，用于HER2陽性轉移性乳腺癌，并于2020年年初在中國獲批上市，為國內首 個批準上市的ADC誕生。
Kadcyla自上市后，后來居上，迅速擴寬市場，據(jù)藥智全球暢銷藥數(shù)據(jù)庫，2020年其銷售額達129.14億元，成為ADC領域目前最火爆的產品，年營收最高。
據(jù)預測，全球已上市ADC藥物的市場規(guī)模到2026年預計將超過164億美元，巨大的市場與研發(fā)前景使得制藥界對ADC藥物的開發(fā)熱情空前高漲，大量ADC藥物適應癥在向前推進。2015年后全球ADC在研適應癥數(shù)量迅猛增加，2019年更是創(chuàng)歷史新高，200項ADC藥物適應癥的臨床試驗在開展，越來越多的企業(yè)投入ADC藥物研發(fā)，全球ADC藥物研發(fā)如火如荼開展。
此外，據(jù)藥智全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前共有308條關于ADC藥物適應癥臨床研究信息，大量的ADC藥物研發(fā)處于臨床1-2期，其中有30余條處于臨床三期研究，未來幾年將不斷有新的ADC藥物上市。
ADC藥物研發(fā)從血液瘤轉向實體瘤轉移
新興靶點成研發(fā)熱點，國內已多家在研
據(jù)數(shù)據(jù)梳理不難發(fā)現(xiàn)，目前臨床研究的眾多ADC藥物首選的治療領域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非實體瘤，逐漸向著乳腺癌、卵巢癌等實體瘤過渡。且ADC藥物研發(fā)的熱點已從血液瘤轉移到實體瘤。
相應，尋找合適的藥物靶點成為ADC研發(fā)企業(yè)當然競爭的熱點，目前ADC已上市藥物中最主要的靶點為HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶點2020年各有1款藥物上市，此外，葉酸受體、CA6、結合素-4等新型靶點也有很多處于臨床二期或者三期研究階段。其中Trop2是潛在治療多種癌癥的新興靶點，有望在多項癌種中發(fā)揮作用，成為HER2之后競爭最激烈的ADC靶點。
TROP-2是一種單次跨膜表面糖蛋白，又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2(TACSTD2)，與細胞周期蛋白D1(cyclinD1)和磷酸激酶C(PKC)有關。作為重要的腫瘤發(fā)展因子，Trop2可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。
值得提及的是，2020年5月，Immunomedics（2020年9月被吉利德收購）的Trodelvy作為全球首 個TROP-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)療法上市，上市前兩月就達到了2010萬美元的凈銷售額，行業(yè)分析人士此前表示Trodelvy上市后的銷售峰值預計將達到10億美元以上，ADC藥物市場蛋糕再顯誘惑力。
與此同時，國內關于ADC藥物的研發(fā)亦同樣熱情高漲，據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內申報的ADC新藥已經多達35款，除去百奧泰終止臨床的2款，仍有30余款處于在研階段；其中有6家企業(yè)申報Trop2ADC新藥臨床；此外，石藥、豪森、復宏漢霖等企業(yè)也在已經布局Trop2。
此外，從企業(yè)角度而言，多家企業(yè)多靶點布局，恒瑞醫(yī)藥共有4款ADC藥物，樂普生物有3款在研，齊魯、科倫、榮昌、多禧生物等企業(yè)也各有2款；其中進展最快的為榮昌生物的HER2單抗-MMAE（RC48），為國內首 個申上市的ADC藥物，此外，該藥也在美國獲得快速通道審批資格。其次是云頂新耀的Sacituzumabgovitecan，為國內首 個申報Trop2ADC靶點上市的新藥。兩款藥物誰將率先獲批，云頂新耀能否彎道超車？拭目以待！
參考文獻：國海證券《醫(yī)藥生物創(chuàng)新藥專題深度報告（一）ADC》
責任編輯：三七
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