2021年5月6日，由禮來(lái)研發(fā)的抗Aβ抗體Donanemab治療阿爾茨海默癥Ⅱ期臨床（NCT03367403）的數據在新英格蘭醫學(xué)（NEJM）期刊上發(fā)布。
臨床試驗的結果顯示雖然Donanemab達到了主要臨床終點(diǎn)，但是四項次要終點(diǎn)均未達到統計學(xué)意義。這無(wú)疑為抗Aβ抗體的研發(fā)又蒙上了重重陰影。抗Aβ抗體的研發(fā)難度到底在哪？仍然是研發(fā)人員需要深度思考的問(wèn)題。
01 Donanemab臨床試驗結果
阿爾茨海默氏癥的癥狀是由腦細胞之間的連接喪失和死亡引起，導致這些細胞死亡的原因尚不完全清楚。目前研究人員認為β-淀粉樣（amyloid-β）蛋白的積累會(huì )形成團狀“斑塊”，這些斑塊可能引發(fā)炎癥，破壞腦細胞的通信，并導致細胞死亡，最終導致認知和功能損害的神經(jīng)退化。Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式（即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，簡(jiǎn)稱(chēng)N3pG-Aβ）的IgG1亞型人源化抗體，N3pG-Aβ的形式更易發(fā)生聚集，因而成為備受關(guān)注的AD治療靶點(diǎn)。
這項名為T(mén)RAILBLAZER-ALZ的Ⅱ期臨床試驗共招募257例阿爾茲海默癥患者，其中131例接受禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的Donanemab單抗治療，剩余126例接受安慰劑對照。給藥方式為每4周給藥一次，前三次給藥700mg，之后劑量均為1400mg，治療72周。
試驗結果顯示使用Donanemab的患者在綜合性阿爾茨海默病評估量表(iADRS)的得分下降了6.86分，安慰劑組的得分下降了10.06分。治療組與對照組相比iADRS在76周下降幅度減小3.20，達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。雖然Donanemab治療在針對四項次要終點(diǎn)CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE呈現一定程度的改善，但均未達到統計學(xué)顯著(zhù)性差異。
在安全性和耐受性方面，使用Donanemab的患者中ARIA-E（與淀粉樣蛋白有關(guān)的成像異常-水腫）的發(fā)生率占26.7％，導致使用者中6.1％出現癥狀。安慰劑組中ARIA-E的發(fā)生率為0.8％。
02 抗Aβ抗體失敗之殤
淀粉樣蛋白假說(shuō)始于80年代，是目前解釋AD成因的重要理論之一。對家族性AD（Family AD, FAD）的研究發(fā)現，FAD的致病基因是編碼Aβ前體蛋白（APP）的APP基因，APP基因發(fā)生變異后APP會(huì )被剪切為Aβ，導致Aβ大量累積。患者的大腦中存在有Aβ沉積是AD的重要標志之一。淀粉樣蛋白假說(shuō)認為AD患者體內 Aβ的水平由于生產(chǎn)與降解過(guò)程之間的不平衡而異常升高，導致大腦中Aβ的沉積，這是導致大腦神經(jīng)元損傷和死亡，患者記憶和認知水平下降的根本原因。基于與淀粉樣蛋白假說(shuō)，大量的抗Aβ抗體被研發(fā)出來(lái)，但是研發(fā)之路卻迷霧重重。
2012年8月，輝瑞和強生宣布暫停抗Aβ單克隆抗體Bapineuzumab的進(jìn)一步研究，此前開(kāi)展的臨床Ⅲ期試驗中，腦脊髓液tau蛋白減少，但在評估認知或功能終點(diǎn)中沒(méi)有明顯臨床益處。Bapineuzumab并未改善患者的記憶力喪失情況，未能成功抵達臨床終點(diǎn)，臨床研究失敗。
2014年12月，羅氏公司投入巨資用于研發(fā)的抗阿爾茨海默癥的藥物Gantenerumab在第 III期臨床試驗時(shí)失敗。盡管遭遇挫折，羅氏仍在更廣泛的阿爾茨海默病患者群體中繼續進(jìn)行著(zhù)臨床試驗。
2016年11月23日，禮來(lái)公司(Lilly)公布了EXPEDITION3的結果：Solanezumab并沒(méi)能達到預期的理想效果。至此耗費30億美元的阿茲海默癥候選藥物宣布失敗。
2019年1月30日，羅氏宣布終止Crenezumab 治療早期阿爾茨海默病患者（前驅或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。
2020年11月6日，FDA專(zhuān)家委員會(huì )對Biogen的Aducanumab的臨床研究證據問(wèn)題進(jìn)行了投票表決，認為EMERGE試驗不能提供有效性證據（支持1票、反對8票、不確定2票），同樣也認為PRIME試驗不能提供有效性證據（支持0、反對7票、不確定4票）。
03 抗Aβ抗體研發(fā)的六大疑問(wèn)
Aβ是散發(fā)性AD的病因嗎？
眾多失敗的Aβ臨床試驗似乎表明Aβ和AD不具有因果作用。目前的研究依然缺乏Aβ斑塊與AD結果之間的多維關(guān)聯(lián)，可溶性Aβ是否也是有毒物質(zhì)嗎？依然需要進(jìn)一步思考。
Aβ是否使用tau破壞神經(jīng)元？
Aβ通過(guò)諸如tau的次級效應器機制賦予神經(jīng)**。自從對Aβ斑塊和神經(jīng)原纖維纏結（NFT）進(jìn)行描述以來(lái)，人們一直在嘗試以統一的疾病機制將它們機械地聯(lián)系起來(lái)。然而，經(jīng)過(guò)大量的研究工作，尚未牢固地建立Aβ與tau的連接途徑，也不清楚它們確實(shí)是順序相關(guān)的。
APP突變會(huì )通過(guò)改變Aβ的產(chǎn)生而引起疾病嗎？
Aβ是γ-分泌酶（包括早老素1或2的復合物）加工APP的一種產(chǎn)物，APP或早老素中的突變會(huì )引起家族性AD。雖然遺傳學(xué)和淀粉樣蛋白病理學(xué)之間的這種聯(lián)系令人滿(mǎn)意，但是家族性AD的遺傳學(xué)仍然存在未解之謎。目前大多數的研究工作聚集在A(yíng)β上，但對APP引起疾病發(fā)生的研究較少。
早老素突變是否通過(guò)Aβ影響FAD發(fā)病機制？
早老素功能（包括其γ-分泌酶功能）的喪失可能會(huì )導致家族性AD損害。目前尚不清楚γ-分泌酶或β-分泌酶是否會(huì )限制Aβ的產(chǎn)生。
APOEε4是否會(huì )通過(guò)Aβ增加風(fēng)險？
有研究表明在載脂蛋白E（APOE）雜合子ε4攜帶者中，AD的風(fēng)險增加了2到3倍，而ε4純合子則具有12倍的AD風(fēng)險增加。但是目前累積的臨床證據并不支持載脂蛋白E蛋白抑制人類(lèi)的Aβ清除。APOEε4是否能夠有Aβ增加風(fēng)險，需要更加系統的臨床研究。
Aβ是否具有功能？
Aβ的序列在整個(gè)脊椎動(dòng)物中高度保守，其產(chǎn)生是通過(guò)酶的活性來(lái)協(xié)調的。Aβ存在于所有健康個(gè)體的大腦中，當考慮靶向Aβ的療法時(shí)，Aβ的功能性作用可能很重要。生理濃度（皮摩爾和低納摩爾）的Aβ可以促進(jìn)未分化神經(jīng)元成熟，對于記憶的形成是必須的。研究表明Aβ可能用于調節或利用細胞外金屬離子，以實(shí)現某些未知的功能。另外有研究者提出Aβ在大腦先天免疫中起作用的假設，也需要進(jìn)一步去探究。
抗Aβ抗體研發(fā)從從Bapineuzumab到Donanemab歷經(jīng)層層磨難，究其原因依然是對AD發(fā)病機制了解不清，對Aβ致病機理了解不夠深入的結果。大量的基礎研究工作依然是AD疾病破局的關(guān)鍵。隨著(zhù)人口老齡化的不斷加劇，AD市場(chǎng)不斷擴大，更多藥企加入賽道布局，相信隨著(zhù)研發(fā)投入的不斷增加，會(huì )出現更多有效治療AD的藥物。
參考資料：
https://www.aarp.org/health/dementia/info-2018/alzheimers-what-we-know.html
[2]禮來(lái)制藥Donanemab達到2期臨床試驗主要終點(diǎn)
[3] β-淀粉樣蛋白假說(shuō)再遇臨床失敗，BAN2401接力下一棒老年癡呆臨床III期！
[4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720303470?via%3Dihub
[5] https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo006046/full/
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
