5月7日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，上海倍而達藥業(yè)遞交 1 類(lèi)新藥甲磺酸瑞澤替尼膠囊(BPI-7711 )上市申請，這是一款不可逆、高選擇性的第三代小分子表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），對 EGFR 敏感突變及 EGFR T790M 耐藥突變具有顯著(zhù)的抑制活性。
今年 3 月 9 日，石藥集團宣布，其全資附屬公司石藥（上海）有限公司已與上海倍而達藥業(yè)訂立產(chǎn)品授權及商業(yè)化協(xié)議，通過(guò)股權認購獲得第三代 EGFR-TKI （BPI-7711 膠囊）獨家產(chǎn)品授權及商業(yè)化權利，可于中華人民共和國（包括中國香港特別行政區和中國澳門(mén)特別行政區，但不包括中國臺灣地區）進(jìn)行BPI-7711 膠囊的商業(yè)化活動(dòng)。
作為一款不可逆、高選擇性的第三代EGFR-TKI， BPI-7711 在體外細胞實(shí)驗中對 EGFR（T790M/L858R、外顯子 19 缺失）基因突變的非小細胞肺癌表現出明顯的抗腫瘤活性，且有效抑制濃度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制濃度低 35 倍以上，體現了較好的安全性。
第三代EGFR-TKI成熱門(mén)研究
肺癌是目前世界范圍內死亡率較高的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為18%。分子靶向治療在具有驅動(dòng)基因的晚期非小細胞肺癌患者中取得顯著(zhù)療效，尤其是EGFR-TKI給EGFR基因敏感突變患者帶來(lái)巨大的臨床獲益。
目前，第四代EGFR-TKI靶向藥物尚未上市，在研品種較少，熱門(mén)研究主要集中在第三代EGFR-TKI靶向治療藥物中。
三大國產(chǎn)三代EGFR-TKI臨床療效
目前，國內已獲批的三代 EGFR-TKI 有 3 款，包括進(jìn)口的奧希替尼及 2 款國產(chǎn)的阿美替尼和伏美替尼，此外，貝達藥業(yè)貝福替尼和艾森生物的艾維替尼也已遞交上市申請。
阿美替尼
阿美替尼由豪森藥業(yè)自主研發(fā)，其II期臨床試驗顯示，在244例T790M陽(yáng)性的患者中，總體治療的有效率為68.9%，控制率為93.4%。其中，對于無(wú)癥狀腦轉移的患者，治療有效率達到了61.5%，對于無(wú)腦轉移的患者，有效率更高一些，達到72.6%。安全性數據基本和I期臨床試驗相似。另外，后續更新數據顯示，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間12.3個(gè)月。
總體而言，阿美替尼的療效和副作用數據已經(jīng)表現不錯了，且沒(méi)有出現較大概率的高血糖、心臟副作用等其他國外第三代靶向藥折戟的不良反應。因此，2020年5月獲得了NMPA納入"優(yōu)先評審"，最后成功上市。
伏美替尼
伏美替尼由上海艾力斯醫藥科技有限公司自主研發(fā)，在艾氟替尼Ⅱb期臨床研究中，入組了220例經(jīng)過(guò)一/二代EGFR TKI治療后進(jìn)展，并且耐藥機制均為EGFR T790M突變或原發(fā)性T790M突變的晚期NSCLC患者，初步研究結果顯示，艾氟替尼治療的客觀(guān)緩解率（ORR）為74.1%。同樣奧希替尼作為后線(xiàn)治療的AURA17研究顯示，其ORR只有62%，艾氟替尼的短期緩解率數據亮眼。在已經(jīng)耐藥的幾乎為后線(xiàn)治療情況下，艾氟替尼的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）還能達到9.6個(gè)月，這也是非常好的疾病控制效果。因此，從療效而言，艾氟替尼完全可以和進(jìn)口的奧希替尼媲美。艾氟替尼于今年3月份獲NMPA批準上市。
BPI-771
BPI-7711是一個(gè)后起之秀，其I期臨床試驗數據去年10月才公布。
128例患者接受爬坡劑量治療，有效率為63.3%，控制率為93.8%，推薦的治療劑量是180mg。在52例接受了180mg劑量治療的患者中，有效率高達73.1%，控制率高達96.2%。在51例合并腦轉移的患者中，有效率達到了35.3%，控制率96.1%。
副作用方面：8%的患者出現了3-4級藥物相關(guān)的較為嚴重的不良反應，主要是皮疹、貧血和中性粒細胞減少。
目前，BPI-7711正在全速推進(jìn)II期和III期臨床試驗。
以上三個(gè)國產(chǎn)第三代EGFR-TKI還沒(méi)有總生存期數據，但是奧希替尼已經(jīng)被證明能顯著(zhù)延長(cháng)肺癌病人生存期。而且?jiàn)W希替尼還成功的攻陷了肺癌一線(xiàn)治療。
國內第三代EGFR-TKI市場(chǎng)競爭激烈
除了阿美替尼、伏美替尼、BPI-771外，國產(chǎn)第三代EGFR抑制劑目前還有13款處于臨床階段，分別針對非小細胞肺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。其中益方生物的貝福替尼二線(xiàn)治療已申報上市，一線(xiàn)治療已進(jìn)入臨床 III 期，艾森醫藥的艾維替尼被寄予"首 個(gè)國產(chǎn)三代 EGFR-TKI" 頭銜，但歷經(jīng)多次發(fā)補仍未上市，相繼被豪森和艾力斯彎道超車(chē)，現其針對一線(xiàn)非小細胞肺癌的臨床試驗在Ⅲ期臨床研究階段。
此外，奧賽康的ASK120067、南京圣和的奧瑞替尼也已進(jìn)入臨床 III 期。若能成功上市，將進(jìn)一步改變我國的第三代EGFR-TKI藥物市場(chǎng)格局，擴大行業(yè)的市場(chǎng)規模。
值得提及的是奧希替尼與阿美替尼目前皆被納入國家醫保。其中阿美替尼由原價(jià)9800/盒/55mg*20片，降價(jià)至176元/55mg片，降幅64.08%。阿斯利康的奧希替尼作為國內最快的進(jìn)口抗癌新藥，2017年國內獲批上市，2018年納入國家醫保，2020年醫保談判續約成功，醫保支付價(jià)格為5580元/盒（原價(jià)位15300元/盒），降價(jià)幅度達到63.5%。
自從2005年第一代EGFR TKI吉非替尼的IPASS研究問(wèn)世以來(lái)，靶向治療對于驅動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC占據優(yōu)勢治療地位。十五年來(lái)靶向治療經(jīng)過(guò)了飛速的發(fā)展，令人驚喜和興奮。近年來(lái)，我國本土制藥企業(yè)的藥物研發(fā)也已經(jīng)進(jìn)入了快速發(fā)展的新時(shí)期，為中國患者提供了新的治療選擇。未來(lái)，隨著(zhù)我國本土制藥企業(yè)研發(fā)能力的不斷提高，中國患者亦能通過(guò)相對低廉的價(jià)格，享受到與國際先進(jìn)水平媲美，甚至更佳的藥物治療。
參考來(lái)源：
1.Analysisof resistance mechanisms to abivertinib, a third-generation EGFR tyrosinekinase inhibitor, in patients with EGFR T790M-positive non-small cell lungcancer from a phase I trial.EBioMedicine.2019 May;43:180-187.
2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091.
3.https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)33350-7/abstract.
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