ProTide前藥技術(shù)——從概念到臨床

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來(lái)源：藥渡

2021-05-10

核苷類(lèi)藥物在腫瘤、感染性疾病(病毒如HSV、HIV、HBV、HCV或真菌感染)等領(lǐng)域應用廣泛。其作用靶點(diǎn)多為DNA聚合酶或RNA逆轉錄酶，核苷類(lèi)藥物一般模擬天然核苷的結構，競爭性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的DNA或RNA鏈中，干擾核酸代謝。

核苷類(lèi)藥物進(jìn)入細胞后在酶的作用下經(jīng)三步磷酸化，得到具有生物活性的三磷酸衍生物而發(fā)揮藥效，其中單磷酸化是限速步驟，因此通常在核苷類(lèi)藥物中直接引入單磷酸或磷酸酯基團。早期設計的磷酸或磷酸酯衍生物因其極性大難以通過(guò)細胞膜，磷-氧鍵代謝穩定性較差等限制了應用。為解決類(lèi)藥性問(wèn)題在該類(lèi)藥物設計中，前藥策略被廣泛采用。

ProTide前藥技術(shù)是核苷類(lèi)藥物領(lǐng)域應用最成功的前藥技術(shù)之一。其設計原理是將核苷膦酸/磷酸類(lèi)藥物分別通過(guò)磷酯鍵/磷酰胺鍵(芳基模塊/氨基酸酯基模塊)與極性基團連接形成磷酯/磷酰胺前藥，通過(guò)掩蔽極性基團來(lái)降低分子極性增加透膜性，當前藥吸收進(jìn)入體內后再經(jīng)特定酶水解釋放原型藥物。FDA已批準兩個(gè)ProTide前藥：替諾福韋艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)和索非布韋(Sofosbuvir)。

ProTide前藥技術(shù)的誕生和演化

ProTide技術(shù)最早可追溯到20世紀80年代，旨在將磷酸極性基團隱蔽使藥物在生理PH條件下呈中性，進(jìn)而增加藥物吸收。20多年的發(fā)展可按結構特征分為如下表所示六個(gè)階段，從簡(jiǎn)單地引入烷基形成磷酸酯逐漸演變?yōu)橐敕蓟桶被狨サ腜roTide技術(shù)。

ProTide前藥的合成

ProTides合成有三種不同的策略：

(1)核苷與二芳基亞膦酸酯偶聯(lián)隨后氧化胺化；

(2)核苷與磷酰氯反應；

(3)核苷磷酸芳酯與氨基酸縮合。

方案(2)是最常見(jiàn)的合成方法，該方法常用叔丁基氯化鎂(tBuMgCl)或N-甲基咪唑(NMI)做堿(堿性tBuMgCl>NMI)，反應起始底物不同所用堿有所差異；此外反應產(chǎn)生的是非對映異構體混合物，一些情況下非對應異構體具有相似的活性無(wú)需分離；也有一些情況非對應異構體代謝速率有所差別，但非對應異構體的分離是巨大挑戰。

以核苷單磷酸/單磷酸酯為底物制備ProTide也有三種方法：①將核苷磷酸轉化為二氯磷酸酯，隨后加入1:1的苯酚和氨基酸酯；②核苷磷酸與苯酚在DCC條件下縮合后產(chǎn)物轉化為氯磷酸酯，最后加入氨基酸酯；③已核苷磷酸二苯酯做起始底物，先水解一個(gè)苯酯，隨后與氨基酸酯縮合。

ProTide前藥的代謝

ProTide前藥在體內釋放原藥的機制：前藥進(jìn)入體內后，主要經(jīng)組織蛋白酶A (cathepsin A)將氨基酸酯水解為氨基酸，在生理PH條件下氨基酸中的羧基負離子進(jìn)攻磷原子同時(shí)芳基離去形成五元環(huán)，水分子使五元環(huán)中間體進(jìn)一步開(kāi)環(huán)，開(kāi)環(huán)產(chǎn)物在磷酯酶/磷酰胺酶作用下氨基酸水解釋放單磷酸原藥，后經(jīng)兩步磷酸化得到具有生物活性的三磷酸化衍生物。

ProTide前藥技術(shù)在藥物研發(fā)中的應用

除了已上市的2個(gè)ProTide前藥，目前還有10余個(gè)藥物處于臨床研究階段。

*ProTide前藥技術(shù)發(fā)明人McGuigan教授于2015年加盟NuCana Biomed公司擔任首席科學(xué)家，致力打造抗腫瘤藥物領(lǐng)域的Gilead，不過(guò)遺憾的是2016年3月McGuigan教授因癌癥不治英年早逝。

小結與展望

ProTide技術(shù)鼻祖McGuigan教授及其課題組經(jīng)過(guò)多年的研究，優(yōu)化磷酸掩蔽基團使ProTide技術(shù)日趨成熟，該技術(shù)促進(jìn)了多種核苷單磷酸藥物或類(lèi)似物的發(fā)現和臨床應用。ProTide技術(shù)已經(jīng)被成功用于開(kāi)發(fā)核苷類(lèi)抗病毒藥物和抗癌藥物，近年來(lái)應用領(lǐng)域逐漸擴展至帕金森等疾病領(lǐng)域。此外ProTide技術(shù)還被用作非核苷類(lèi)單磷酸化合物(如葡糖胺、S1P等)的細胞內傳遞手段。從這些例子我們可以看到ProTide技術(shù)應用廣泛，在核苷/非核苷類(lèi)磷酸/磷酸酯前藥開(kāi)發(fā)中均表現出極大潛力，是助力藥物研發(fā)和高效的細胞內傳遞的強大技術(shù)。

參考文獻：

The ProTide Prodrug Technology: From the Concept to the Clinic. DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b00734.

Nucleoside Phosphate and Phosphonate Prodrug Clinical Candidates. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00523.

Cathepsin A Is the Major Hydrolase Catalyzing the Intracellular Hydrolysis of theAntiretroviral Nucleotide Phosphonoamidate Prodrugs GS-7340 and GS-9131. DOI: 10.1128/AAC.00968-06.

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