不久前，樂(lè )普生物向港交所主板提交上市申請書(shū)，該公司聚焦于腫瘤免疫治療和以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）候選藥物為核心的靶向治療研發(fā)，核心產(chǎn)品中有多款ADC藥物。
近年來(lái)，ADC藥物屢屢刷屏，截至日前，全球已有11款ADC藥物獲批上市。而在國內，榮昌生物、浙江醫藥、科倫藥業(yè)、樂(lè )普生物等在A(yíng)DC藥物的研發(fā)中你追我趕，好不熱鬧，國內ADC時(shí)代即將開(kāi)啟。
一 ADC藥物概念
ADC藥物是抗體偶聯(lián)藥物的縮寫(xiě)，全稱(chēng)Antibody-Drug Conjugate。ADC藥物通過(guò)將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒 藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。
ADC藥物由三部分構成，包括單克隆抗體（Antibody）、細胞毒 藥物（Payload）和連接子（Linker），三者缺一不可。就單抗而言，重點(diǎn)是針對靶向腫瘤抗原具有高特異性和高親和力；就Payload而言，重點(diǎn)是癌細胞殺傷效力，**作用方式（微管蛋白抑制劑或者DNA拓撲異構酶抑制劑）；就linker而言，需要檢查其在血液循環(huán)中的穩定性及在靶細胞中內化時(shí)釋放payload的速度。
當ADC藥物進(jìn)入體內后，抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合，腫瘤細胞會(huì )將ADC藥物內吞。ADC藥物進(jìn)入腫瘤細胞內在溶酶體內分解，釋放出活性的化學(xué)毒物，通過(guò)與DNA小溝或微管蛋白結合阻止腫瘤細胞分裂，發(fā)揮殺死腫瘤細胞的作用。
二 ADC藥物的分類(lèi)
ADC藥物的研發(fā)始于上世紀中期，科學(xué)家發(fā)現**通過(guò)靶向快速分裂的癌細胞可對腫瘤細胞起到殺傷作用。但由于藥物研發(fā)的不成熟和技術(shù)的落后，早期A(yíng)DC藥物**過(guò)強，導致針對ADC藥物的研發(fā)局限于動(dòng)物試驗中。
2000，全球首 個(gè)ADC藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準上市，用于治療首次復發(fā)、60歲以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其試驗中，科學(xué)家發(fā)現Mylotarg存在的嚴重肝損傷的副作用，聯(lián)合用藥組的死亡率明顯高于單獨化療組（5.7%vs1.4%），且未表現出明顯的生存收益。鑒于此，輝瑞于2010年將Mylotarg自主撤市。
Mylotarg是第一代ADC藥物的代表，在設計上存在諸多缺陷。首先，在抗體上，第一代ADC藥物使用的是鼠源單抗而非人源單抗，免疫原性較強；其次，在連接子上，基于賴(lài)氨酸的偶聯(lián)方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高達50%；最后，在細胞毒 藥物上，卡奇霉素藥物效力不足，細胞殺傷力不強。此外，脫靶**造成藥物不良反應率較高，患者難以耐受。
第二代ADC藥物改進(jìn)了藥物設計，如使用了以曲妥珠單抗為代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，對腫瘤細胞的靶向性得以提升。在Payload的選擇上，更有效的小分子細胞毒 藥物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于臨床，提高了ADC藥物的臨床療效。但第二代ADC藥物依舊存在均一性低等不足，依然存在很大的進(jìn)步空間。
第三代ADC藥物追求更高的藥物穩定性和有效性，一種思路是利用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)產(chǎn)生DAR為2或4的ADC；另一種思路是采用高DAR和中等毒素的設計，如DS-8201。旁觀(guān)者效應也逐漸廣泛使用，進(jìn)一步增強藥物的殺傷力。
三 國內ADC企業(yè)布局
受全球創(chuàng )新浪潮的沖擊和ADC藥物的更新迭代，國內ADC藥物的研發(fā)熱情高漲。從企業(yè)的分類(lèi)上，ADC藥物研發(fā)企業(yè)可分為深耕型和覆蓋型，前者是指專(zhuān)攻于A(yíng)DC藥物的制藥企業(yè)，如榮昌生物、樂(lè )普生物等；后者是指轉軌ADC藥物的研發(fā)，或產(chǎn)品管線(xiàn)中覆蓋ADC藥物的制藥企業(yè)，如科倫藥業(yè)、浙江醫藥等。
榮昌生物：榮昌生物是我國ADC藥物研發(fā)的排頭兵，RC48已經(jīng)于2020年8月提交HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的新藥上市申請，并納入優(yōu)先審評審批程序。HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和尿路上皮癌適應癥均處于Ⅲ期臨床。
RC48是一款HER2 ADC藥物，由重組人源化HER2單抗Disitamab與MMAE通過(guò)半胱氨酸和可裂解的連接子組成。在適應癥的選擇上，RC48覆蓋了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等適應癥。這種廣覆蓋的申報策略凸顯了公司的智慧，利用Ⅱ期臨床數據上市，先發(fā)優(yōu)勢快速搶占市場(chǎng)。
樂(lè )普生物：樂(lè )普生物的研發(fā)管線(xiàn)中包括多款ADC產(chǎn)品，其中MRG003是目前處于臨床研究階段的首創(chuàng )和唯一的靶向EGFR的ADC藥物，由靶向EGFR單抗與MMAE通過(guò)vc鏈接而成。MRG003目前正在中國開(kāi)展單藥用于復發(fā)性或轉移性晚期HNSCC（頭頸部鱗狀細胞癌）、NSCLC、BTC及NPC（鼻咽癌）的Ⅱ期臨床試驗。根據Ⅰ期臨床試驗初步結果顯示，MRG003用于mHNSCC的ORR為40%；用于NPC的ORR為44%，顯著(zhù)優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的治療方案。
科倫藥業(yè)：科倫藥業(yè)的ADC藥物涉及Her2、Trop2和Claudin 18.2等多個(gè)靶點(diǎn)，其中，SKB264是科倫博泰自主研發(fā)的TROP-2 ADC藥物，含有三個(gè)主要組成部分：1）重組抗Trop2人源化單克隆抗體；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接頭的連接子；3）拓撲異構酶抑制劑KL610023。2020年4月9日，科倫博泰的SKB264獲得國家藥監局臨床試驗通知書(shū)。目前，SKB264處于Ⅰ/Ⅱ期臨床。
浙江醫藥：浙江醫藥的ARX788為一款HER2-ADC藥物，由曲妥珠單抗與AS269偶聯(lián)而成。通過(guò)精確設計，ARX788將兩個(gè)細胞毒素AS269特異性連接到以曲妥珠單抗為基本骨架的抗體上。ARX788采用非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，產(chǎn)品的穩定性和均一性大幅提升，目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床。
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