今年3月，羅氏對亨廷頓舞蹈癥藥物tominersen的三期試驗(yàn)按下了暫停按鈕?，F(xiàn)在，羅氏正在對試驗(yàn)進(jìn)行復(fù)盤，以期查明出現(xiàn)問題的原因，但目前仍沒有得到滿意的答案。
本周二，羅氏公布了tominersen后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，旨在為該制藥商為何停止其III期試驗(yàn)提供一些線索。但Stifel分析師在周三給客戶的報(bào)告中寫道，真實(shí)情況可能比較復(fù)雜。羅氏表示，在獨(dú)立數(shù)據(jù)委員會“對接受tominersen療法受試者的治療收益和安全風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑”后，羅氏決定停止針對亨廷頓蛋白和突變體的反義藥物tominersen的晚期臨床試驗(yàn)。
2017年，羅氏通過支付給Ionis制藥公司4500萬美元的許可費(fèi)，獲得了tominersen藥物資產(chǎn)的權(quán)利。截至目前，羅氏已在全球18個(gè)國家募集了791名受試者參加亨廷頓舞蹈癥GENERATION HD1三期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的臨床研究，亨廷頓舞蹈癥病史超過25個(gè)月的病人被隨機(jī)分為3組，分別于每2個(gè)月服用120毫克劑量tominersen，每4個(gè)月服用120毫克劑量tominersen，或安慰劑治療。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，就改善患者癥狀而言，tominersen展現(xiàn)出的治療效果比安慰劑組還要差，并且尤其在大劑量患者組中，療效表現(xiàn)尤為劣勢。Stifel分析師表示，雖然關(guān)于為何需要暫停給藥的具體理由尚不清楚，但尚未明確較高劑量tominersen反而療效更差的根本原因。Stifel分析師認(rèn)為，關(guān)于可能導(dǎo)致tominersen試驗(yàn)暫停的因素有4個(gè)可能的假設(shè)，比如包括藥物無法在體內(nèi)有效地分散，該藥物攻擊了“良性的”亨廷頓蛋白，又或是tominersen具有特定的**問題，使其不適用于更高劑量的給藥。
Stifel寫道，羅氏本周二公布的數(shù)據(jù)，并沒有真正將上述原因中的任何一個(gè)與該藥物的性能聯(lián)系起來，因此Stifel推測造成試驗(yàn)失敗的原因，更有可能是多種因素共同作用的結(jié)果。以生物分布為例，“如果僅是tominersen在患者體內(nèi)的生物分布是失敗的元兇，那么就難以解釋tominersen在所有試驗(yàn)終點(diǎn)上都存在惡化趨勢的現(xiàn)象，相反tominersen有可能在某些認(rèn)知測試中趨向更好的療效結(jié)果。”
該藥物是是一反譯核酸藥物，與亨廷頓mRNA結(jié)合后，可以通過降解mRNA降低有毒蛋白的表達(dá)，改變舞蹈癥的病程進(jìn)展。在一項(xiàng)I/II期臨床中，tominersen顯著降低了脊髓液中變異亨廷頓蛋白水平，但晚期試驗(yàn)的結(jié)果說明，早期試驗(yàn)的結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為真實(shí)的療效。由于似乎未發(fā)現(xiàn)安全問題，因此目前來看，該療法存在的缺陷應(yīng)該是療效不確切。
羅氏指出，委員會的決定并沒有涉及新的安全風(fēng)險(xiǎn)。不過去年3月，羅氏暫停了這項(xiàng)名為GEN-PEAK的研究，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)了兩例與該藥物無關(guān)的鞘內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染。和Ionis發(fā)現(xiàn)的另一款重磅ASO、SMA藥物Spinraza類似，tominersen也需要脊髓給藥，因此上述的感染可能是和給藥方式有關(guān)。
Stifel還提出了一個(gè)值得注意的市場觀點(diǎn)，那就是如果導(dǎo)致tominersen停藥的問題，在其他ASO藥物中也存在，對于Ionis來說將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。相反，對于uniQure及其針對亨廷頓氏癥的基因療法AMT-130則是一個(gè)巨大的市場機(jī)會。此前，uniQure基因療法AMT-130的臨床擱置已被FDA解除。
參考來源：What caused Roche's Huntington's drug tominersen to hit the skids in late-stage test? It's complicated, analysts say
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