RAS 是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因, 大約 30%的腫瘤中含有RAS突變。KRAS、HRAS和NRAS 3種亞型均被發(fā)現在腫瘤中存在突變, 其中以KRAS突變最為常見(jiàn), 占 RAS突變的 80% 左右。KRAS突變在 胰 腺癌、非小細胞肺癌和結直腸癌中最為常見(jiàn), 特別是在 胰 腺癌中高達90%。

盡管KRAS突變在腫瘤中的重要作用已經(jīng)得到了廣泛共識，但是至今尚無(wú)靶向KRAS的藥物獲批上市。一度被認為是“不可用藥”，但近年，專(zhuān)門(mén)針對KRAS G12C突變的新型藥物顯示出了希望，且在2021年AACR會(huì )議上公布的新一代KRAS G12C抑制劑結果亮眼！

KRAS靶點(diǎn)發(fā)現

早在1982 年，研究者們在人類(lèi)膀胱癌細胞中發(fā)現了突變的 RAS基因，這使RAS成為首 個(gè)被發(fā)現的人類(lèi)腫瘤基因。

RAS 在細胞信號轉導過(guò)程中發(fā)揮核心作用：在分子水平上可以調控轉錄、翻譯等過(guò)程，在細胞水平上可以調節細胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突變致癌約占人類(lèi)癌癥的 30%，因此，RAS 一直被視為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

RAS 通過(guò)在非活性狀態(tài)（與 GDP 結合）和活性狀態(tài)（與 GTP 結合）之間循環(huán)，發(fā)揮著(zhù)二元開(kāi)關(guān)的作用，其中GTP 的水解是二元開(kāi)關(guān)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。

為什么“不可成藥”

長(cháng)期以來(lái)，針對 KRAS的靶點(diǎn)難以成藥，其原因與KRAS蛋白的作用特點(diǎn)直接相關(guān)。北京加科思新藥董事長(cháng)兼CEO王印祥博士曾說(shuō)到KRAS抑制劑難以成藥的原因，一是由于KRAS蛋白的空間結構缺乏較深的疏水口袋, 阻礙了高親和力抑制劑的識別；二是KRAS作為GTP酶，相對一般激酶（Kinase）的納摩爾級別結合親和力， KRAS與底物皮摩爾級別的結合親和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在細胞內的濃度又很高，這也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑難以開(kāi)發(fā)。

直到2013年，UCSF（加州大學(xué)舊金山分校）的Kevan Shokat教授在Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價(jià)靶向策略，這一進(jìn)展推動(dòng)了相關(guān)在研新藥進(jìn)入下一個(gè)開(kāi)發(fā)階段。

轉機出現，KRAS抑制劑相繼進(jìn)入臨床

過(guò)去 40年來(lái), 針對 KRAS突變腫瘤的藥物研發(fā)的探索從未停止。當前， RAS領(lǐng)域最受關(guān)注的是特異針對KRAS-G12C的共價(jià)抑制策略, 被認為是最有可能在近期取得突破的KRAS抑制劑研發(fā)方向。

目前進(jìn)展最快的是安進(jìn)的AMG 510，已在2020年年底向美國FDA遞交了的新藥申請（NDA）。此外，它還獲得FDA優(yōu)先審評資格和突破性療法認定，并在中國被納入突破性治療藥物程序。

AMG 510：是一款由Amgen開(kāi)發(fā)的first-in-class的KRAS G12C共價(jià)抑制劑。AMG 510在2期試驗CodeBreaK 100 (NCT03600883)中，治療KRAS G12C突變晚期NSCLC，其中81%的受試者在接受過(guò)含博化療和PD-(L)1抑制劑后疾病進(jìn)展，結果顯示ORR達到37.1%, DCR為80.6%。目前，MG 510已經(jīng)在美國申報上市，用于二線(xiàn)及以上KRAS G12C突變的NSCLC患者，PDUFA日期為2021年08月16日，有望成為首 個(gè)獲批上市的KRAS靶向藥物。

MRTX849（adagrasib）：是另一款靶向KRAS G12C的抑制劑，在臨床研究中對一部分NSCLC患者顯示出初步的抗腫瘤活性。根據Mirati Therapeutics公司在2020年10月公布的數據，其中包括潛在注冊性2期臨床試驗的數據，在治療晚期NSCLC患者中，adagrasib作為單藥療法達到了45%的確認ORR和96%的DCR。

LY3537982：是禮來(lái)公司的新一代KRAS G12C抑制劑，在臨床前試驗中顯示出比AMG 510和MRTX849更高的活性，可實(shí)現＞90%的靶點(diǎn)占據。在今年4月召開(kāi)的AACR年會(huì )上，禮來(lái)LY3537982臨床前研究結果顯示，在攜帶KARS G12C變異的肺癌細胞系中，LY3537982抑制KRAS與GTP結合的IC50達到3.35 nM。在多種包含KRAS G12C基因變異的小鼠腫瘤模型中，LY3537982能夠顯著(zhù)抑制腫瘤增殖或導致腫瘤完全消退。臨床前研究還發(fā)現，某些靶向療法與LY3537982聯(lián)用可能產(chǎn)生更好的抗癌效果，其中包括特異性AurA抑制劑LY3295668和EGFR抑制劑cetuximab。

除了KRAS G12C共價(jià)抑制劑，還有腫瘤**、SOS1抑制劑以及PROTACs等靶向 KRAS 的藥物的開(kāi)發(fā)也取得了一定進(jìn)展。

mRNA-5671：是靶向 KRAS 的 mRNA 腫瘤**，由Moderna Therapeutics 公司與 Merck & Co.合作開(kāi)發(fā)。mRNA-5671 能在體內產(chǎn)生大量的抗原，引導 T細胞尋找并攻擊表達 4 種關(guān)鍵 KRAS 突變體（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的細胞。mRNA-5671 可以直接在宿主細胞中表達 KRAS 抗原，比基于 DNA的**更容易降解，減少了不良反應，比基于肽的**也能更有效地促進(jìn) T 細胞做出免疫反應。目前，為了更加充分地利用免疫系統能力，mRNA-5671在與 PD1 抑制劑 pembrolizumab 聯(lián)合使用。

BI 1701963：是勃林格殷格翰（BI）公司開(kāi)發(fā)的一款SOS1抑制劑， 通過(guò)與SOS1 的催化位點(diǎn)結合，阻止 KRAS-GDP 的相互作用。BI 1701963能廣泛針對 KRAS 等位基因（G12D、G12V、G12C 以及 G13D）表現出活性，同時(shí)保留了KRAS與SOS2的相互作用。目前已經(jīng)啟動(dòng)臨床研究, 并將中國納入了其全球早期臨床開(kāi)發(fā)項目。

多家中國公司布局

目前，全球在研KRAS靶向藥物已有數十個(gè)，大部分處于臨床前研究階段，進(jìn)展最快的是安進(jìn)開(kāi)發(fā)的AMG 510，處于NDA階段。

中國在研KRAS靶向藥物也已有多款藥物申報臨床，包括加科思的JAB-3068和JAB-3312、貝達藥業(yè)的BPI-421286、益方生物的D-1553、勤浩醫藥的GH35，以及百濟神州與安進(jìn)合作的AMG-510。

百濟神州

2019年11月，百濟神州與安進(jìn)達成全球腫瘤戰略合作，共同開(kāi)發(fā)包括KRAS G12C抑制劑AMG 510在內的二十余款療法。如前文所言，百濟神州與安進(jìn)合作研發(fā)AMG 510目前已經(jīng)處于上市審批階段，預計很快將獲批上市。目前，AMG 510已在中國獲批臨床，并已被中國國家藥監局（NMPA）納入突破性治療品種名單。

加科思

加科思已有2款靶向KRAS通路抑制劑進(jìn)入臨床研究。

JAB-3068是加科思第一個(gè)進(jìn)入臨床的SHP2抑制劑，于2018年首次登記臨床研究，目前處于Ⅱ期階段，并且在2019年2月獲得FDA治療食管癌的孤兒藥資格認定。

JAB-3312是加科思第二個(gè)靶向KRAS通路抑制劑，目前該項目已在美國和中國多家醫院?jiǎn)?dòng)了臨床I期研究。并在2020年10月獲得FDA治療食管癌的孤兒藥認定。

貝達藥業(yè)

BPI-421286膠囊是貝達藥業(yè)研發(fā)的一種新型強效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRAS-G12C口服小分子抑制劑，已獲國家藥監局批準臨床，擬用于攜帶KRAS-G12C突變的不可切除、局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者的治療。

益方生物

D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等多種癌癥。D-1553在臨床前研究中顯示出優(yōu)異的選擇性及腫瘤抑制效果，目前已經(jīng)在美國、澳大利亞、中國等國家及地區啟動(dòng)了國際多中心1/2期臨床試驗。

勤浩醫藥

GH35是勤浩醫藥研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，2021年4月該藥的臨床試驗申請獲CDE受理。

新的挑戰與機遇

歷經(jīng)近40年的不懈努力，人們第一次距離攻克KRAS突變腫瘤如此接近。若KRAS抑制劑能夠經(jīng)歷臨床試驗的重重考驗并成功上市，其在腫瘤界產(chǎn)生的影響力或可比肩PD1單抗的影響力。

然而，挑戰仍然存在。分子靶向藥物出現耐藥幾乎是難以避免的，KRAS-G12C抑制劑的獲得性耐藥發(fā)生也是可以預見(jiàn)的。在2021 AACR年會(huì )上，Dana-Farber癌癥研究所發(fā)布報告，他們在30例帶有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌患者中開(kāi)展了研究，這些患者在臨床試驗中使用Adagasib治療后疾病進(jìn)展，研究人員發(fā)現多種靶點(diǎn)上的KRAS改變和靶點(diǎn)外旁路機制導致了患者出現獲得性耐藥。

每一個(gè)靶點(diǎn)由發(fā)現到應用都需要經(jīng)歷很長(cháng)時(shí)間的積累，在解決了“不可成藥”之后，臨床有效性、耐藥性的比拼勢必將會(huì )開(kāi)始。隨著(zhù)基礎科研和制藥技術(shù)的進(jìn)步，將不可能逐步變?yōu)榱丝赡埽琄RAS抑制劑還會(huì )有哪些驚喜，讓我們拭目以待。

參考來(lái)源：

1.各公司官網(wǎng)和公開(kāi)信息

2.許儼釗，文輝，崔華清．KRAS 抑制劑的研究進(jìn)展．藥學(xué)學(xué)報.

https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20210129.1019.005.html

責任編輯：琉璃

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