FDA連續解除了兩項基因療法臨床的暫停，分別涉及血友病及亨廷頓病。
B型血友病基因療法AMT-061臨床試驗
日前，UniQure宣布FDA已解除對B型血友病基因療法AMT-061臨床試驗的暫停。
2020年12月，在接受研究性基因療法AMT-061治療的患者被診斷出患有肝細胞癌（HCC）后，FDA要求UniQure暫時(shí)擱置HOPE-B臨床試驗，進(jìn)一步調查是不是AAV病毒本身導致了患者發(fā)生癌癥，要求該公司提供使FDA確信試驗可以繼續的足夠證據。該公司目前表示，FDA評估后認為當前的試驗數據可以解決與該患者有關(guān)的所有疑慮和問(wèn)題。
上個(gè)月，UniQure宣布了對HCC事件的調查結果，報告顯示該基因療法與該患者發(fā)生癌癥的相關(guān)性并不明確。研究表明，AMT-061治療產(chǎn)生的AAV載體，整合到患病者組織樣本中的情況極為罕見(jiàn)，僅占樣本細胞的0.027％。AAV載體均勻地分布在患者的基因組中，“沒(méi)有證據表明患者體內出現了克隆擴增或任何顯性整合”。
除此之外，上述發(fā)生肝癌的AMT-061受試者具有多種與HCC相關(guān)的危險因素，包括長(cháng)達25年的丙型肝炎和乙型肝炎的患病史。相關(guān)證據顯示，乙型和丙型肝炎的慢性感染與約80％的肝細胞癌病例相關(guān)。另外，對患者腫瘤的基因組測序也得出了支持結論，該患者本來(lái)就具有多個(gè)與HCC高度相關(guān)的常見(jiàn)基因突變，并且與基因治療AMT-061中涉及的AAV載體的整合無(wú)關(guān)。
該報告還顯示“對腫瘤基因表達以及相鄰組織的分析表明，受試者的腫瘤處于癌前狀態(tài)，這與患者具有HCC危險因素的結論一致。”
UniQure的基因治療候選藥物AMT-061是一款基于腺相關(guān)病毒5（AAV-5）的基因療法。此前，AMT-061被美國FDA授予突破性 藥物資格（BTD）、被歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）。該載體帶有一個(gè)基因盒，帶有受專(zhuān)利保護的Padua IX變體(FIX-Padua)。
HOPE-B是一項開(kāi)放標簽、單劑量、單臂、全球臨床試驗，受試者主要是中度或重度血友病成年男性患者。所有患者在進(jìn)入臨床試驗前均需要進(jìn)行預防性常規FIX替代療法，對AAV5存在中和抗體（NAb）的患者沒(méi)有被排除在試驗之外。
此前的試驗數據表明，AMT-061 在幾乎所有試驗參與者中促進(jìn)了患者體內FIX的產(chǎn)生。所有患者對FIX替代療法的需求均降低了96％。以往的臨床證據顯示，AMT-061有潛力實(shí)現功能性治療的結果，以及將實(shí)現基因療法的“一勞永逸”的希望。
亨廷頓病基因療法VY-HTT01臨床試驗
在解除了uniQure公司B型基因療法臨床試驗暫停后，FDA還解除了Voyager Therapeutics公司一款亨廷頓病（HD）基因療法VY-HTT01的臨床暫停。
VY-HTT01臨床試驗項目的叫停，是由于化學(xué)、制造和控制（CMC）方面的問(wèn)題。在賽諾菲旗下健贊退出合作一年后，FDA的臨床暫停標志著(zhù)該項目陷入了一個(gè)悲慘的時(shí)期。
但現在，FDA已解除了對VY-HTT01的限制。根據Voyager Therapeutics的一份聲明，該公司可能繼續進(jìn)行計劃中的1/2期VYTAL臨床試驗，將在今年開(kāi)始對早期HD患者進(jìn)行測試。FDA的決定，是基于Voyager Therapeutics對CMC問(wèn)題的澄清。該公司稱(chēng)，“這一決定是在對之前提交給FDA的CMC信息進(jìn)行全面審查后作出的。”
亨廷頓病是一種由缺陷基因引起的進(jìn)行性大腦疾病，通常在大約20年后會(huì )致命。該病通常開(kāi)始于年輕人到中年人。HD的主要病因是huntingtin基因發(fā)生突變，產(chǎn)生了有**的突變亨廷頓蛋白（mHTT）。目前，針對HD，尚無(wú)疾病修正療法。
就在上個(gè)月，來(lái)自新加坡基因醫學(xué)公司W(wǎng)ave Life Sciences一個(gè)曾經(jīng)很有希望的HD項目被放棄，該項目使用了一種不同的方法，即反義寡核苷酸，來(lái)阻止mHTT的產(chǎn)生。來(lái)自2項1/2期臨床試驗的數據顯示，沒(méi)有證據表明，該項目2款藥物（WVE-120102，WVE-120101）在所測試的劑量水平上存在劑量反應，而藥代動(dòng)力學(xué)（PK）模型表明，額外的劑量增加不太可能達到mHTT敲除所需的藥物濃度，這被認為無(wú)法為HD患者帶來(lái)治療益處。
而幾天前，羅氏和Ionis也停止了tominersen（又名IONIS-HTTRx，RG6042）的研究工作，這是一款反義RNA藥物，旨在減少所有類(lèi)型亨廷頓蛋白（HTT，包括mHTT）的產(chǎn)生，但低療效阻礙了項目的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
參考來(lái)源：
1.FDA Officially Lifts Hold on UniQure’s Promising Hemophilia B Therapy
2.FDA says Voyager can trek on as it removes trial hold for Huntington's gene therapy test
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