致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司在2021美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上展示了五個(gè)在研原創(chuàng )新藥的多項最新臨床前進(jìn)展，涉及多個(gè)癌種，并呈現多種聯(lián)合用藥的潛力。

        AACR年會(huì )是全球歷史最悠久、規模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)會(huì )議之一。會(huì )議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng )新的各個(gè)方面，是全球腫瘤研究的焦點(diǎn)，將匯集腫瘤領(lǐng)域的最前沿的研究成果。

        亞盛醫藥共有七項研究成果入選本次AACR年會(huì )壁報展示：

        亞盛醫藥首席醫學(xué)官翟一帆表示：“今年AACR展示的成果是我們在以解決患者未滿(mǎn)足的臨床需求導向下的進(jìn)一步探索，為公司多個(gè)重要品種與其他靶點(diǎn)、其他機理藥物的聯(lián)合治療提供了充分的科學(xué)支持。腫瘤的聯(lián)合治療是未來(lái)發(fā)展的趨勢，我們希望能獲得更積極的進(jìn)展，早日造福患者。”

        FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibition by olverembatinib (HQP1351) downregulates MCL-1 and synergizes with BCL-2 inhibitor APG-2575 in preclinical models of FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML)

        FMS樣酪氨酸激酶3 (FLT3) 抑制劑奧瑞巴替尼（HQP1351）通過(guò)下調MCL-1與BCL-2抑制劑APG-2575在FLT3突變型急性髓系白血病(AML)的臨床前模型中的協(xié)同作用

• 摘要編號：1096
• 背景：

        AML占成年人急性白血病的80％，其中大約30％的AML患者攜帶FLT3基因突變，且預后不良。盡管選擇性FLT3抑制劑具有抗腫瘤作用，但對這些藥物的耐藥性是臨床上AML治療的巨大挑戰。抗凋亡蛋白BCL-2在A(yíng)ML中的表達經(jīng)常失調，是對FLT3抑制劑的耐受的主要原因之一。在這項研究中，我們在臨床前模型中，探索了多激酶抑制劑HQP1351通過(guò)抑制FLT3與BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3突變的AML的療效和作用機制。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，HQP1351通過(guò)抑制FLT3蛋白及其下游信號通路，下調MCL-1蛋白的表達，從而與BCL-2抑制劑APG-2575協(xié)同增強FLT3-ITD突變的AML細胞的凋亡。該結果為HQP1351和APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3-ITD突變AML患者中的臨床開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據。

        ATP-site inhibitor olverembatinib, HQP1351, enhanced the effect of allosteric inhibitor on the resistance conferred by the compound mutations of BCR-ABL

        ATP結合位點(diǎn)抑制劑olverembatinib（HQP1351）增強變構抑制劑對BCR-ABL復合突變引起的耐藥的作用

• 摘要編號：1463
• 背景：

        利用酪氨酸激酶抑制劑靶向BCR-ABL的ATP結合位點(diǎn)是治療Ph+白血病的有效手段。然而，看門(mén)位點(diǎn)的T315I突變以及復合突變會(huì )導致對酪氨酸激酶抑制劑的耐藥。變構抑制劑asciminib (ABL001)可以通過(guò)結合到BCR-ABL的肉豆蔻酰基結合位點(diǎn)，有效地抑制其激酶活性。Asciminib和ponatinib聯(lián)合使用僅可以克服部分由復合突變導致的耐藥。Olverembatinib (HQP1351)是新一代的靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑，目前這正開(kāi)發(fā)用于治療難治和復發(fā)的慢性髓性白血病。本研究的目的是評估通過(guò)聯(lián)合使用olverembatinib和asciminib，同時(shí)靶向BCR-ABL的ATP結合口袋和變構位點(diǎn)，是否可以抑制攜帶復合突變的激酶活性。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，ATP結合位點(diǎn)抑制劑olverembatinib與變構抑制劑聯(lián)合使用對攜帶BCR-ABL單突變或復合突變的腫瘤細胞具有協(xié)同抗腫瘤作用。該新策略有助于克服酪氨酸激酶抑制劑治療后的繼發(fā)性復合突變。

        BCL-2 inhibitor APG-2575 and homoharringtonine (HHT) synergistically induces apoptosis and inhibits tumor growth in preclinical models of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (AML/MDS)

        BCL-2抑制劑APG-2575和高三尖杉酯堿(HHT)在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征(MDS)臨床前模型中誘導細胞凋亡和抑制腫瘤生長(cháng)的協(xié)同作用

• 摘要編號：981
• 背景：

        在過(guò)去的十年中，隨著(zhù)多款靶向治療藥物的批準,AML的治療狀況得到了顯著(zhù)改善，客觀(guān)緩解率和總體生存率均有所提高。BCL-2抑制劑與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合用藥也可有效用于治療先前未接受過(guò)治療，不適合接受標準先導治療的老年AML患者。但是，如果腫瘤細胞表達了較高水平的抗凋亡蛋白MCL-1，BCL-2抑制劑的作用通常會(huì )減弱。因此，引入聯(lián)合療法以抑制MCL-1水平是一種新的治療策略。HHT 是一種蛋白合成抑制劑，可抑制MCL-1的合成。高三尖杉酯堿（HHT）已經(jīng)在中國AML患者中廣泛使用了30年。本研究探索了處于臨床階段的選擇性BCL-2抑制劑APG-2575與HHT聯(lián)合用藥在A(yíng)ML和MDS細胞以及小鼠異種移植腫瘤模型中的協(xié)同抗腫瘤作用。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，在臨床前AML/MDS模型中，APG-2575與HHT聯(lián)合用藥具有協(xié)同抗腫瘤作用。 HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除MCL-1：BIM，MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK復合物的形成，從而促使凋亡蛋白充分參與腫瘤細胞凋亡的誘導。這些結果為APG-2575與HHT聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據。

        Inhibition of BCL-2 (by APG-2575) and CDK4/6 synergistically induces cell cycle arrest and apoptosis in ER? breast cancer

        BCL-2抑制（APG-2575）與CDK4/6抑制協(xié)同誘導ER?乳腺癌細胞的周期阻滯和細胞凋亡

• 摘要編號：976
• 背景：

        雌激素受體表達陽(yáng)性(ER+) /人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2表達陰性(HER2-)的乳腺癌約占所有乳腺癌病例的75％，是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型。內分泌治療和細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合治療是早期轉移性ER+乳腺癌標準治療方案。然而聯(lián)合治療后患者仍不可避免耐藥復發(fā)。復發(fā)難治性乳腺癌患者生存率較低，亟需新的治療方法和聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現，80％原發(fā)性和轉移性ER+ 乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2過(guò)表達。既往研究顯示，正在惡性血液腫瘤中進(jìn)行臨床試驗的BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合FDA批準用于ER+乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌異種移植模型中協(xié)同增強抗腫瘤活性，其中包括對他莫西芬（Tamoxifen）耐藥或CDK4/6i治療后復發(fā)進(jìn)展的惡性腫瘤模型。本研究體外探索APG-2575單藥及聯(lián)合CDK4/6抑制劑在ER+/HER2-乳腺癌細胞MCF-7中誘導凋亡作用及其作用機制。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，帕博西尼通過(guò)誘導細胞周期阻滯從而導致細胞衰老，而APG-2575不僅誘導細胞周期阻滯，而且還可以觸發(fā)細胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥能進(jìn)一步協(xié)同誘導細胞周期阻滯，最重要的是有效地清除了由帕博西尼誘導產(chǎn)生的衰老細胞，誘導癌細胞凋亡。我們的研究結果為進(jìn)一步研究APG-2575單藥及與帕博西尼聯(lián)合用藥以改善ER+乳腺癌患者治療效果提供了強有力理論依據。

        Therapeutic potential of inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitor APG-1387 combined with DR5 agonist monoclonal antibody (mAb) CTB-006 in preclinical models of solid tumors

        凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑APG-1387聯(lián)合DR5激動(dòng)劑CTB-006單克隆抗體(mAb)在實(shí)體瘤臨床前模型中的治療潛力研究

• 摘要編號：1924
• 背景：

        TNF相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）受體（DR4或DR5）激動(dòng)劑可以選擇性的誘導癌細胞凋亡，是潛在的癌癥治療藥物。然而，其在臨床研究中，其效果受到原發(fā)性或獲得性耐藥的限制。第二種線(xiàn)粒體衍生caspase激活物（SMAC）模擬物，可以拮抗IAP，通過(guò)caspase-8通路增強TRAIL誘導癌細胞凋亡的敏感性。在臨床前模型中我們評估IAP小分子拮抗劑APG-1387聯(lián)合DR-5抗體激動(dòng)劑CTB-006藥效。其中APG-1387和CTB-006兩種藥物均處于實(shí)體瘤臨床I/II期開(kāi)發(fā)階段。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，APG-1387聯(lián)合CTB-006具有協(xié)同抗腫瘤活性，聯(lián)合組的所有小鼠腫瘤均出現完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）。該結果為APG-1387聯(lián)合CTB-006在實(shí)體瘤治療的臨床開(kāi)發(fā)上提供了科學(xué)依據。

        Targeting BCL-xL addiction with APG-1252 (pelcitoclax) to overcome apoptotic blockade in neuroendocrine neoplasm (NEN)

        APG-1252 (pelcitoclax)抑制 BCL-xL克服神經(jīng)內分泌腫瘤(NEN)細胞的凋亡阻斷研究

• 摘要編號：984
• 背景：

        在神經(jīng)內分泌腫瘤的治療方面，目前的靶向療法如VEGFR抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司雖然可以延長(cháng)G1和G2級神經(jīng)內分泌腫瘤(NET) 患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，但客觀(guān)應答率仍較低。另外，以鉑類(lèi)為基礎治療的晚期神經(jīng)內分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3 - 4個(gè)月。因此，需要更加有效的治療方案來(lái)改善臨床結果。本研究探討了BCL-2家族抗凋亡蛋白是否在NEN腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，以及目前處于臨床階段的BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑APG-1252是否可能克服NEN的內在凋亡阻滯。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，BCL-xL在NEN中起著(zhù)重要作用。細胞對BCL-2/BCL-xL抑制劑APG-1252-M1的敏感性與BCL-xL復合物的本底水平相關(guān)。在NEN患者樣本中，MCL-1也出現高表達，這意味著(zhù)它可能對APG-1252的敏感性產(chǎn)生負調控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同時(shí)高表達提示針對這兩種蛋白的聯(lián)合治療可能對NEN更有效。我們的研究結果為開(kāi)發(fā)用于NEN治療的BCL-2/BCL-xL抑制劑提供了依據。

        Focal adhesion kinase (FAK) inhibitor APG-2449 sensitizes ovarian tumors to chemotherapy via CD44 downregulation

        局灶粘附激酶(FAK)抑制劑APG-2449通過(guò)下調CD44增強卵巢癌對化療的敏感性

• 摘要編號：968
• 背景：

        卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，高達70%的卵巢上皮癌患者存在FAK過(guò)表達、擴增或激活。同時(shí)，FAK在細胞遷移、生長(cháng)因子信號轉導、細胞周期運轉、細胞的存活和化療藥物的耐藥等方面也發(fā)揮著(zhù)重要作用。FAK作為生物標志物也與卵巢癌患者腫瘤分期、腫瘤轉移和縮短總生存期顯著(zhù)相關(guān)。因此，在卵巢癌治療中FAK為一個(gè)有前景的作用靶點(diǎn)。APG-2449是由亞盛醫藥自主研發(fā)的FAK/ALK/ROS1多酶抑制劑，目前處于臨床一期。在本研究中，我們評價(jià)了APG-2449與標準化療藥物聯(lián)合治療卵巢癌的抗腫瘤活性。

• 結論：

        臨床前研究數據表明，在臨床前卵巢癌腫瘤模型中，APG-2449通過(guò)抑制FAK的功能從而使卵巢癌對化療藥物再次敏感。藥物的聯(lián)合通過(guò)減少腫瘤干細胞的數量并顯示協(xié)同抗腫瘤活性。以上結果將有助于推動(dòng)APG-2449聯(lián)合化療藥物在治療卵巢癌上的臨床進(jìn)展。