RNA療法離我們有多遠？
39歲的卡洛斯在自己臨近不惑之年的時(shí)候，患上遺傳性轉甲狀腺素淀粉樣變性病（hATTR）——一種由轉甲狀腺素的蛋白質(zhì)的錯誤折疊引起的罕見(jiàn)疾病。這種由基因引起的遺傳病會(huì )導致患者器官功能損傷，并最終導致患者死亡。
在當時(shí)（2004年），診斷出這種疾病的患者存活時(shí)間最多只有15年，而有效的治療方式只有器官移植。幸運的是，卡洛斯有機會(huì )參與了一項RNA療法的臨床試驗，這種療法通過(guò)阻止**蛋白的產(chǎn)生而控制癥狀，極大的延長(cháng)患者壽命并避免了器官移植的等待和排異反應。
隨著(zhù)美國與歐盟的監督機構在2018年開(kāi)始逐步批準RNA療法，以及RNA治療技術(shù)的商業(yè)化，未來(lái)越來(lái)越多的患者有望能夠像卡洛斯一樣通過(guò)RNA治療回到平常人一樣的生活。
"生命餐廳"中的便利貼
核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）一樣能夠承載生命信息，相比于像書(shū)本一樣穩定的DNA，RNA在生命中更像是便利貼：它輕便、高效但又不太穩定，而且容易被降解。新冠肺炎病毒是由RNA編碼的病毒，也正因為RNA不穩定的特性使得突變非常容易發(fā)生。很難想象，我們的每一代后代都會(huì )發(fā)生不可控的突變，多一只眼睛或者少一條腿，那將會(huì )是一件很可怕的事情。
也因為RNA具有不穩定、易降解的特性，RNA在生命的功能執行中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。RNA能夠作為信使傳遞遺傳信息，參與蛋白合成，催化生化反應，調節控制基因表達。它也能夠作為工具介導CRISPR基因編輯，或者作為**讓機體獲得免疫。
RNA最重要的功能之一，是作為基因表達的信使（mRNA）。基因是一串能夠決定生物特性的核苷酸編碼生命程序，而基因對生物性狀的決定主要是通過(guò)基因產(chǎn)生對應蛋白。而這一過(guò)程是并不是基因直接變成蛋白，而是通過(guò)“轉錄-翻譯-翻譯后修飾”這一系列的生化反應完成的。
假如你循著(zhù)香味來(lái)到一家餐館坐下，拿起由DNA寫(xiě)成的菜單。旁邊的服務(wù)員RNA合成酶將你的選擇用mRNA記錄下來(lái)，轉身交給后廚核糖體，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為轉錄。后廚則按照你的要求選取合適的由tRNA盛裝的氨基酸做出肽鏈，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為翻譯。如果需要再加點(diǎn)料，蛋白就會(huì )被送往內質(zhì)網(wǎng)進(jìn)一步處理，這個(gè)過(guò)程叫做翻譯后修飾。當然，外賣(mài)服務(wù)也會(huì )由高爾基體等員工處理，保證你的蛋白能夠被運送到你想要的地方。
如果服務(wù)員手中的便利貼mRNA內容被修改，即使是很小的變動(dòng)也會(huì )導致蛋白被錯誤的合成。例如僅僅把紅燒肉里的糖抄成鹽，就會(huì )做出一份腌肉一樣咸的紅燒肉。同樣的，即使是一兩個(gè)核酸序列的改變，也可能會(huì )導致錯誤蛋白的產(chǎn)生，影響生命的正常功能。例如ras這個(gè)GTP酶蛋白的12或者13號位點(diǎn)發(fā)生了突變，細胞的轉錄功能就會(huì )紊亂，進(jìn)而誘發(fā)細胞分裂失控，從而發(fā)成癌癥。
卡洛斯所罹患的疾病，正是由于基因的錯誤導致了轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊，進(jìn)而引發(fā)**蛋白的產(chǎn)生并在器官中積累，最終導致器官衰竭。但是，如果我們能夠將錯誤的餐單銷(xiāo)毀，并根據正確的需要引入正確的餐單，錯誤蛋白就能夠被修正，所造成的疾病就能夠被治愈。
RNA療法——拯救“黑暗餐廳”
許多先天性遺傳病發(fā)病原因，是因為在患者體內缺少關(guān)鍵蛋白或存在**蛋白。細胞中的**蛋白的產(chǎn)生很多是由于基因的錯誤編碼，因此，在不修改基因的基礎上阻止錯誤蛋白生成或誘導正確蛋白的產(chǎn)生，讓基因疾病的治愈成為了可能。
相比于目前仍在開(kāi)發(fā)階段的DNA編輯療法，穩定、可逆且更加安全的RNA療法成為了治療基因疾病的重要選擇。
錯誤的便利貼可以被修改或者直接被銷(xiāo)毀，這樣大廚就無(wú)法收到錯誤的菜單，也就不會(huì )做出難吃的菜。
RNA能夠和RNA或者單鏈DNA反義互補配對形成雙鏈分子，組成難以被核糖體讀取的雙鏈分子，這樣的RNA叫做單鏈反義寡核苷酸（ASOs）。這就像是在便利貼上糊上了一層剛好能把字跡完全遮住的紙，里面的內容也因此看不到了。
或者，我們可以使用siRNA（小干擾RNA）或miRNA（微小RNA）的小分子RNA來(lái)阻止mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，這些小分子像一個(gè)帶有“錯誤”標記的便利貼，阻止廚師閱讀執行mRNA的指令。siRNA和miRNA是只有20-27個(gè)堿基對（bp）的RNA，具有抑制基因表達的作用。當人工設計的包含靶點(diǎn)特異性小型RNA載體運送到目標細胞后，細胞會(huì )識別并開(kāi)始執行載體中的程序，剪切載體上的RNA。小型RNA從載體中剪切下來(lái)生成siRNA后，能夠和細胞內的其他蛋白形成RISC（RNA沉默復合體）。這種復合體會(huì )和目標mRNA特異性結合，導致目標mRNA被降解而不是被翻譯成蛋白質(zhì)，從而阻止了基因的表達。
我們也能直接通過(guò)RNA對蛋白質(zhì)進(jìn)行調節。這種簡(jiǎn)單粗暴的方式就像把便利貼揉成一團直接丟在盤(pán)子里阻止客人用餐。一種特殊設計的被稱(chēng)為RNA適配體的小型RNA分子能夠與蛋白質(zhì)上的特定位點(diǎn)結合，例如一種叫做Pegaptanib的RNA藥物就能夠與血管內皮生長(cháng)因子蛋白結合并阻止其功能，讓患者眼內的血管生長(cháng)速度和滲透性降低，從而治療血管穿透視網(wǎng)膜導致的視力減弱。
當然，我們能夠通過(guò)RNA阻止蛋白的產(chǎn)生，也同樣能夠通過(guò)mRNA生成正確的蛋白。當mRNA注射進(jìn)體內并被細胞吸收，細胞在識別到mRNA之后執行響應的蛋白合成程序，生成我們所需要的蛋白。例如缺乏凝血因子蛋白而患有凝血障礙的患者，我們可以將正確編碼凝血因子蛋白的mRNA遞送到患者體內，患者就能夠產(chǎn)生凝血因子而正常凝血。
如果我們將一些病原體的特征，例如新冠病毒的棘突蛋白mRNA遞送到人體中，人體的部分細胞也會(huì )產(chǎn)生新冠病毒的特征并被免疫系統識別，最終形成免疫記憶。相比于滅活**繁瑣的生產(chǎn)工藝以及重組載體**較長(cháng)的研發(fā)周期，mRNA**也因為合成相對簡(jiǎn)便且能夠快速、高效、靈活的適應病毒的大流行而被視為未來(lái)**。
RNA療法發(fā)展歷程——從實(shí)驗室飛到尋常人家
1961年，科學(xué)家就發(fā)現了能夠介導基因轉變?yōu)榈鞍椎膍RNA。但直到29年后的1990年，一個(gè)研究團隊將mRNA直接注射到骨骼肌后，在組織內找到了由這個(gè)mRNA編譯的蛋白質(zhì)，而這個(gè)蛋白是骨骼肌所沒(méi)有的。也就是說(shuō)，我們可以通過(guò)mRNA這個(gè)小程序，讓細胞生產(chǎn)我們所需要的蛋白。而到了1993年，科學(xué)家驚喜的發(fā)現，注射了流感病毒mRNA的小鼠表現出了免疫反應。這意味著(zhù)我們可以使用病原體的mRNA作為**，方便的在體內產(chǎn)生安全的抗原，而不是傳統的減毒或者滅活的病原體。
到了1998年，美國科學(xué)家安德魯和克雷格發(fā)現RNA不僅僅可以使得蛋白表達，一種被稱(chēng)為siRNA的小型RNA能夠在秀麗線(xiàn)蟲(chóng)中阻止蛋白的合成。三年后，研究人員發(fā)現這一機制在哺乳動(dòng)物中同樣適用，這讓siRNA作為醫學(xué)手段成為了可能。憑借siRNA基因干擾技術(shù)，兩位科學(xué)家分享了2006年的諾貝爾生理學(xué)與醫學(xué)獎。
同樣是1998年，抑制視網(wǎng)膜炎癥的RNA療法“fomivirsen”得到了美國食品藥品管理局(FDA)的批準，RNA治療也第 一次從實(shí)驗室走到了臨床應用中。在這之后，更多振奮人心的RNA療法研究進(jìn)展發(fā)表，包括抑制HIV在巨噬細胞中復制和抑制丙肝病毒復制的RNAi（RNA激活）技術(shù)，這些結果讓曾經(jīng)棘手的疾病的治愈成為了可能。除了罕見(jiàn)病與病毒感染，RNA療法還對常見(jiàn)慢性病具有極好的療效，例如靶向PCSK9基因的siRNA藥物能夠高效和持久降低低密度脂蛋白膽固醇水平，從而達到治療甚至預防高脂血癥的目的。
基于RNA技術(shù)的療法在21世紀以來(lái)如雨后春筍一樣涌現。2018年8月Alnylam公司的Onpattro獲得FDA批準，成為首 個(gè)上市的RNAi治療藥物。Moderna、艾博生物基于mRNA免疫技術(shù)的新冠**也取得了很好的臨床試驗結果。而中美瑞康、瑞博生物的RNA療法產(chǎn)品也離臨床應用越來(lái)越近。相比于傳統的藥物，RNA療法在給藥后維持的時(shí)間更長(cháng)，具有更好的特異性與穩定性，價(jià)格也更加易于接受， 更重要的是RNA作為一種全新的創(chuàng )新藥，標志著(zhù)一場(chǎng)新的制藥革命的來(lái)臨。我們可以預見(jiàn)在不久的將來(lái)，RNA療法就會(huì )從一個(gè)陌生的名詞變成一種常見(jiàn)的治療方案。高瓴希望通過(guò)對RNA療法上的投資，迅速促成不同種類(lèi)和用于多種疾病領(lǐng)域的RNA藥物早日進(jìn)入臨床，惠及廣大患者。
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