作為一種神經(jīng)退行性疾病，帕金森病（PD）是嚴重威脅中老年人健康和生命的“第三殺手”，且隨著(zhù)全球老齡化的進(jìn)程，帕金森病更是越來(lái)越受到人們的關(guān)注。藥物治療，是帕金森病治療的重要手段，那么現如今都有哪些藥物應用于PD治療，國內對于PD領(lǐng)域的新藥研發(fā)處于什么狀態(tài)？
01 帕金森病介紹
帕金森病（Parkinson′s disease，PD），是一種以黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)退行性病變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統變性疾病，其臨床特征主要表現為靜止性震顫、肌肉強直、運動(dòng)遲緩和姿勢平衡障礙，且常伴有認知功能障礙。
流行病學(xué)調查研究顯示，歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過(guò)4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%，與歐美國家相似，且未來(lái)我國帕金森病患病人數將從2005年的199萬(wàn)人上升到2030年的500萬(wàn)人，幾乎占到全球帕金森病患病人數的一半。而隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，帕金森病的運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀會(huì )逐漸加重，一方面會(huì )損害患者本身的日常活動(dòng)，另一方面也會(huì )帶來(lái)巨大的社會(huì )和醫療負擔。
02 病理機理研究
PD患者的主要病理特征，表現在黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的損傷、紋狀體多巴胺含量的減少，進(jìn)而引起黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)支配功能的減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對增強，患者出現運動(dòng)功能障礙等癥狀。
PD的發(fā)病，目前認為主要和年齡、環(huán)境及基因因素相關(guān)。其中年齡因素在PD發(fā)病中的作用已經(jīng)得到大量研究結果證實(shí)，且隨著(zhù)年齡的增加，PD的發(fā)病幾率也越來(lái)越高。但是，部分PD患者在年輕時(shí)就發(fā)病，而且沒(méi)有明顯環(huán)境致病因素存在。進(jìn)一步研究，這些患者體內的某些基因發(fā)生了突變或缺失，稱(chēng)之為家族性PD。目前已經(jīng)報道的PD相關(guān)基因有十多個(gè)，其中最常見(jiàn)的為亮氨酸重復激酶2(LRRK2)、α-突觸核蛋白、PINK1、DJ-1、parkin等基因。同時(shí)，目前還認為，PD的致病因素主要影響蛋白降解、線(xiàn)粒體功能、氧化應激的平衡等，進(jìn)而會(huì )導致多巴胺神經(jīng)元的死亡。
03 已獲批上市的藥物
截至目前，FDA批準的抗PD藥物約25~30個(gè)，涉及多個(gè)藥物靶點(diǎn)：如多巴胺能系統包括芳香氨基酸脫羧酶（AADC）、兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）、單胺氧化酶B（MAO-B）、多巴胺轉運蛋白（DAT）、多巴胺受體（DR）；5-羥色胺能系統包括5-羥色胺2A受體（5-HT2A）、5-HT2C受體；膽堿能系統包括毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR）；此外還有N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），等等。
自1967年左旋多巴上市以來(lái)，其已經(jīng)成為PD運動(dòng)癥狀的主要治療藥物，且從目前的臨床應用來(lái)看，尚無(wú)其他的DR激動(dòng)劑能夠達到左旋多巴的臨床效果，該藥被譽(yù)為PD治療的“金標準”，是PD的基礎用藥。
但長(cháng)期使用左旋多巴又會(huì )引起癥狀波動(dòng)、開(kāi)關(guān)現象以及運動(dòng)障礙等副作用，故當前臨床應用的主要是左旋多巴的復方制劑，目的就是為了提高左旋多巴治療效果，減少用量，從而減輕不良反應。例如左旋多巴與卡比多巴等外周脫羧酶抑制劑合用，或者與金剛烷胺及苯海索等抗膽堿藥合用。
04 我國指南推薦的藥物治療
如上，目前臨床上有多種可以有效改善帕金森病的藥物。每一類(lèi)藥物都有各自的優(yōu)勢和劣勢，在臨床選擇藥物時(shí)會(huì )充分考慮到以患者為中心，根據患者的個(gè)人情況，如年齡、癥狀表現、疾病嚴重程度、共患病、工作和生活環(huán)境等進(jìn)行藥物選擇和調整。
中國帕金森病治療指南（第四版）推薦：對于早發(fā)型帕金森病患者，不伴智能減退，可有如下選擇：非麥角類(lèi)DAs、MAO?BI、復方左旋多巴、恩他卡朋雙多巴片、金剛烷胺、抗膽堿能藥；伴智能減退，應選擇復方左旋多巴。同時(shí)，首選藥物并非按照以上順序，需根據不同患者的具體情況，而選擇不同方案。
對于晚發(fā)型帕金森病患者，或伴智能減退的早發(fā)型患者：一般首選復方左旋多巴治療，隨癥狀加重、療效減退時(shí)可添加DAs、MAO?BI或COMTI治療。因有較多不良反應，抗膽堿能藥盡可能不用，尤其老年男性患者。下圖為依據臨床癥狀和不同年齡以及病情發(fā)展情況下推薦如何選擇用藥的詳細流程圖。
05 國內PD領(lǐng)域在研藥物
當前，國內致力于PD新藥研發(fā)的藥企，主要有山東綠葉、英科新創(chuàng )、北京中原恒康生物、東陽(yáng)光藥、江蘇康緣、石家莊以嶺、浙江春禾醫藥、中科院藥物所、軍科院毒物所，等等；產(chǎn)品大都處于臨床I期；品種數量及進(jìn)展不能用火熱來(lái)形容。
但值得關(guān)注的是，品種的注冊時(shí)間大致出現在兩個(gè)極端，一端為近10年未有明顯進(jìn)展的品種，而另一端的產(chǎn)品主要集中于近2年的注冊申報。由此可見(jiàn)，國內藥企對于帕金森病的藥物研發(fā)正在逐漸升溫，且縱觀(guān)國內乃至全球人口老齡化的進(jìn)程來(lái)看，該領(lǐng)域的藥物研發(fā)也必將越來(lái)越受到申辦方的關(guān)注與投入。
參考：
1.Handbook of Clinical Neurology, Vol. 83 (3rd series) Parkinson’s disease and related disorders, Part I. Chapter 5 History of Parkinson’s disease
2.中國帕金森病治療指南（第四版）
3.J Med Postgra, Vol.32, No.6, June, 2019.
4.Parkinson's disease: Mechanisms, translational models and management strategies. Life Sciences 226 (2019) 77-90.
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