乳腺癌，是女性第 一大癌，約占所有新發(fā)癌癥病例的12％，占女性所有類(lèi)型癌癥的25％。其中，三陰性乳腺癌兇險度極高，除常規化學(xué)療法和放射療法外，尚無(wú)具里程碑式的突破性療法，臨床急需更為有效的一線(xiàn)治療藥物。
1、三陰性乳腺癌介紹
三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(cháng)因子受體2均為陰性的乳腺癌亞型。TNBC占乳腺癌的12%~17%，組織類(lèi)型以浸潤性導管癌為主，內在分型以基底細胞樣型為主，基底樣型TNBC較非基底樣型TNBC的異質(zhì)性及異型性更高。
分子學(xué)分類(lèi)包括基底細胞樣1型和2型、免疫調節型、間充質(zhì)干細胞樣型、間質(zhì)型和管腔雄激素受體型，另BRCA1突變患者更易發(fā)病。TNBC患者1~3年內轉移及復發(fā)風(fēng)險高，且多數死亡在治療后的第1個(gè)5年內。
目前，化療仍是TNBC最主要的治療方法，手術(shù)治療仍是局部控制TNBC的最 佳方法，放射治療也是局部控制TNBC的治療方法且能減少局部控制差而導致的遠處轉移。本文將著(zhù)重介紹藥物治療進(jìn)展。
2、TNBC一線(xiàn)治療手段：化療
通過(guò)查詢(xún)最新版NCCN、CSCO相關(guān)指南，對于TNBC的一線(xiàn)治療手段，仍為化療，尚未有明確的靶向治療藥物被一線(xiàn)推薦；而化療又可以分為新輔助化療和輔助化療。
新輔助化療
TNBC很大程度受益于首次治療。TNBC新輔助化療對以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為基礎的聯(lián)合化療方案敏感，治療后的pCR率為30%~40%，且3年和5年總生存率分別為77.7%、59.1%。而當TNBC患者攜帶BRCA1突變時(shí)，對化療藥物更敏感，蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)化療方案中如果添加鉑類(lèi)藥物會(huì )提高療效。PS：蒽環(huán)類(lèi)藥物會(huì )引起不可逆的心臟不良反應，紫衫類(lèi)會(huì )引起獲得性耐藥。
輔助化療
蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)聯(lián)合治療既能減少蒽環(huán)類(lèi)的心臟不良反應又能降低紫杉類(lèi)的獲得性耐藥，然而晚期患者對蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)已出現耐藥造成兩個(gè)藥物療效有限。通過(guò)提高劑量以提升療效和改善預后，會(huì )增加不良反應且不能改善生存。同樣，一線(xiàn)治療增加鉑類(lèi)藥物，尤其是順鉑，可明顯增強在一線(xiàn)治療轉移性TNBC中的有效性。復發(fā)或轉移性TNBC全身化療第 1個(gè)5年生存率不足30%，ESMO和ASCO指南建議序貫化療，除了存在危及生命或疾病迅速進(jìn)展，目前卡培他濱的療效得到證實(shí)。2016年ASCO大會(huì )中報道了FinXX臨床試驗中位隨訪(fǎng)時(shí)間更長(cháng)（10.3年），結果同樣證實(shí)了含卡培他濱方案對TNBC患者具有持續的生存優(yōu)勢。
3、TNBC的靶向治療藥物進(jìn)展
當前，FDA尚未批準任何靶向藥物用于TNBC的一線(xiàn)治療，靶向治療中臨床試驗證實(shí)較多的是PARP抑制劑。
PARP抑制劑既能提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，又能阻止PARP修復損傷的DNA，繼而促進(jìn)攜帶BRCA1突變患者的腫瘤細胞死亡。PrECOG0105臨床試驗中，吉西他濱聯(lián)合卡鉑和Iniparib（PARP抑制劑）治療TNBC和BRCA1/2突變相關(guān)乳腺癌，結果顯示pCR率為36%，而且證實(shí)了HRD對新輔助化療pCR率的預測功能。然而存在質(zhì)疑的是具體為鉑類(lèi)藥物還是PARP抑制劑發(fā)揮的治療功能，無(wú)法辨別。
一項針對BRCA1和BRCA2突變的進(jìn)展期乳腺癌的臨床試驗，患者口服Olaparib（PARP抑制劑）隨機分為高劑量組（每次400mg，每日2次）和低劑量組（每次100mg，每日2次），結果顯示，兩組患者的總緩解率分別為41%、22%，顯示了PARP單藥治療TNBC和BRCA1/2突變相關(guān)乳腺癌的功能。
4、TNBC的免疫治療藥物進(jìn)展
PD-L1/PD-1抑制劑，自然也是當前相關(guān)于TNBC研究的熱點(diǎn)，尤其是PD-L1，雖不在指南一線(xiàn)用藥推薦，但也已進(jìn)入到指南當中。
TNBC有更高的PD-L1表達，其表達水平和腫瘤浸潤淋巴細胞相關(guān)而且結合其受體PD-1來(lái)參與調節免疫耐受。如PD-1抗體Pembrolizumab和PD-L1抗體Atezolizumab治療TNBC的總反應率約為20%；一項針對TNBC進(jìn)展期PD-L1陽(yáng)性的患者被PD-1抗體Pembrolizumab治療，試驗結果顯示緩解率為18.5%（5/27），穩定率為25.9%。
2016年ASCO大會(huì )上還報道了PD-L1抗體Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療既往未超過(guò)三線(xiàn)治療的TNBC臨床試驗，中位隨訪(fǎng)5.21個(gè)月，結果顯示總反應率為71%。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應為中性粒細胞減少。這是首次將免疫治療和化學(xué)治療結合驗證TNBC的治療效果，意義重大，并證實(shí)了兩者結合可以大大提高TNBC的療效。
5、小結
綜上，即為T(mén)NBC在藥物治療方面的現狀。化療藥物當下仍為臨床治療的一線(xiàn)用藥，其特殊的病理特點(diǎn)大大限制了其靶向治療的可行性，PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)開(kāi)始呈現一定的療效。但，TNBC尚未獲得突破性的治療，臨床需求和臨床問(wèn)題亟待解決，適應癥市場(chǎng)更是值得藥物研發(fā)公司的大力投入，總體來(lái)說(shuō)，未來(lái)可期。
參考資料：
1.Critical Reviews in Oncology / Hematology（2020）. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.02.006
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN) 2021.
3.COSO乳腺癌2020.
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