日前，國外生物制藥網(wǎng)站BiopharmaDive發(fā)布了2021年第二季度美國FDA藥品審批方面值得關(guān)注的5大看點(diǎn)。

       1、aducanumab

       盡管進(jìn)行了廣泛的研究，阿爾茨海默病（AD）仍然是藥物開(kāi)發(fā)中最 具挑戰性的領(lǐng)域之一。有希望的治療方法一次又一次地失敗了，僅給患者留下了少數幾個(gè)對癥治療的藥物。

       但AD的治療選擇很快就會(huì )改變。FDA應該在6月7日之前決定是否批準渤健的單抗藥物aducanumab，該藥被認為是所有生物技術(shù)領(lǐng)域最受關(guān)注的藥物。如果獲得監管機構的批準，aducanumab將成為首 個(gè)上市的旨在減緩老年癡呆癥進(jìn)展的藥物，華爾街分析師預計該藥的年銷(xiāo)售額將達到數十億美元。

       然而，批準還遠未確定。FDA內部的統計學(xué)家和一個(gè)外部咨詢(xún)委員會(huì )對aducanumab的數據和渤健的分析方法提出了質(zhì)疑。在去年11月的一次會(huì )議上，該咨詢(xún)委員會(huì )成員幾乎一致投票反對批準這種藥物。而且就在最近，該咨詢(xún)委員會(huì )中3名成員在JAMA期刊發(fā)表文章表達了反對意見(jiàn)，并質(zhì)疑渤健有“先射擊，再畫(huà)靶”的嫌疑。雖然FDA不需要遵循這些建議，但它通常是這樣做的。

       不過(guò)，行業(yè)分析師還沒(méi)有認定aducanumab會(huì )被判死刑。原因是，FDA不僅面臨著(zhù)向患者提供更多AD藥物的巨大壓力，而且該機構的臨床工作人員一直異乎尋常地支持渤健的申請。

       當監管機構最近決定延長(cháng)對aducanumab的審查時(shí)，一些分析人士認為這是一個(gè)跡象，表明監管機構正在梳理更多的數據，以支持批準。Evercore ISI分析師Umer Raffat曾表示，延長(cháng)審查期將使他對批準概率的估計從50%以下提高到70%。與此同時(shí)，投資銀行Stifel預測，aducanumab獲得批準的可能性為60%。

       2、avalglucosidase alfa

       Avalglucosidase alfa是由賽諾菲開(kāi)發(fā)的一款長(cháng)效酶替代療法，旨在改善酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）向肌肉細胞的傳遞。該藥治療龐貝氏癥（Pompe disease）的生物制品許可申請正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，目標行動(dòng)日期為2021年5月18日。

       多年來(lái)，龐貝氏病的主要治療方法一直是長(cháng)期接受酶替代療法Lumizyme治療。賽諾菲在10年前收購罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)商Genzyme時(shí)獲得了這種療法。但該公司的目標是通過(guò)開(kāi)發(fā)Lumizyme的升級版產(chǎn)品，來(lái)制定一個(gè)新的治療標準。這種新的升級療法旨在將更多的酶（GAA）遞送到肌肉細胞中，尤其是骨骼肌肌肉細胞中，以提高效力。與Lumizyme相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細胞對酶的吸收以及靶組織中糖原的清除。

       然而，賽諾菲尚未證明這一假設。在3期研究中，通過(guò)呼吸功能的改善來(lái)衡量，avalglucosidase alfa的療效與Lumizyme具有可比性，這是該研究的主要目標。不過(guò)，這2種藥物作用方式之間差異的“臨床相關(guān)性”尚未得到證實(shí)。

       盡管如此，賽諾菲avalglucosidase alfa的批準可能會(huì )提高其他一些正在開(kāi)發(fā)的治療方法的門(mén)檻，其中包括Amicus Therapeutics的一種口服藥物，以及羅氏、拜耳、Avrobio開(kāi)發(fā)的一些基因療法。

       3、AZD1222

       截至目前，FDA共批準了3種COVID-19**在美國使用，對這些**并沒(méi)有太大爭議。但阿斯利康和牛津大學(xué)的**AZD1222情況較為特殊。該**將在4月提交美國FDA審查，尋求獲得緊急使用授權（EUA）。然而，一系列的溝通失誤和安全挫折損害了阿斯利康的信譽(yù)，也降低了公眾對AZD1222的期望。

       來(lái)自英國和其他地方早期研究的積極結果無(wú)法證實(shí)該**在老年人身上有效。與此同時(shí)，阿斯利康在美國和南美進(jìn)行的更大規模的試驗推遲了近2個(gè)月。而最近，在歐洲推廣**的過(guò)程中，發(fā)生了罕見(jiàn)的血栓事件，導致許多國家暫時(shí)停止接種**。

       三月下旬，阿斯利康在美國開(kāi)展的3期臨床研究中報告稱(chēng)，這種**是安全的，在預防COVID-19方面非常有效，為FDA的審查奠定了基礎。但好消息被爭議所掩蓋。監督這項試驗的獨立專(zhuān)家委員會(huì )對該公司公布的初步結果公開(kāi)提出了質(zhì)疑，這是一個(gè)不同尋常的、令人震驚的指責。

       本月舉行的顧問(wèn)委員會(huì )會(huì )議可能會(huì )反映出這些曲折。概述FDA自身調查結果的簡(jiǎn)報文件可能會(huì )闡明阿斯利康與其數據監測委員會(huì )之間的分歧。這次會(huì )議將使科學(xué)專(zhuān)家有機會(huì )就這個(gè)話(huà)題和其他幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題向阿斯利康高管提問(wèn)。

       4、20v PnC

       20v PnC是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款20價(jià)肺炎球菌**，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，目標行動(dòng)日期為2021年6月。該**用于18歲及以上成年人群，預防由**中肺炎鏈球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。此前，FDA已授予該**突破性 藥物資格。

       20v PnC除了涵蓋現有標準**產(chǎn)品Prevnar 13（沛兒13）中的13種血清型之外，還涵蓋了7種與高死亡率、抗生素耐藥性和/或腦膜炎相關(guān)的血清型。Prevnar 13是輝瑞的一款超重磅肺炎球菌**，在2020年的全球銷(xiāo)售額為58.5億美元，是輝瑞最暢銷(xiāo)的產(chǎn)品，但該產(chǎn)品將在2026年失去專(zhuān)利保護。

       新**20v PnC如果批準上市，將有助于鞏固輝瑞的特許經(jīng)營(yíng)權。FDA將于今年6月對20v Pn用于18歲及以上成人群體的申請做出審查決定，這與Prevnar 13相比是一個(gè)相對較小的群體，后者可用于兒童以及年齡低至6周的嬰兒。但輝瑞的目標是最終也應用于年幼群體，該公司已經(jīng)公布了20v PnC用于嬰兒和兒童的2期臨床數據。

       目前，默沙東的一款15價(jià)肺炎**V114也在接受美國FDA的優(yōu)先審查，該**用于18歲及以上成人群體預防侵襲性肺炎球菌病，目標行動(dòng)日期為2021年7月18日。V114的設計遵循了該公司較老的23價(jià)**Pneumovax 23（紐莫法）。與輝瑞的新**一樣，V114可用于預防導致侵襲性肺炎球菌病的一些關(guān)鍵血清型，而這些關(guān)鍵血清型尚未包含在已上市的**產(chǎn)品中。

       5、pimavanserin

       Pimavanserin是Acadia制藥公司的關(guān)鍵資產(chǎn)，也是其唯一上市產(chǎn)品Nuplazid的活性 藥物成分，該產(chǎn)品于2016年4月獲批上市，成為首 個(gè)治療帕金森病患者所經(jīng)歷的幻覺(jué)和妄想等**癥狀的藥物。作為首 個(gè)選擇性靶向5-HT2A受體的藥物，pimavanserin獨特的藥理學(xué)開(kāi)創(chuàng )了一種新的藥物類(lèi)別——選擇性血清素反向激動(dòng)劑（SSIA），該藥不僅優(yōu)先靶向5-HT2A受體，同時(shí)可避免多數**疾病藥物所具有的多巴胺受體及其他受體激活副作用。

       在2020年，Nuplazid的銷(xiāo)售額增長(cháng)了30%。近幾年，Acadia公司一直試圖通過(guò)擴大治療適應癥來(lái)促進(jìn)Nuplazid的進(jìn)一步增長(cháng)。去年，該公司向美國FDA提交了Nuplazid的一份補充新藥申請（sNDA），用于治療與癡呆相關(guān)**病（DRP）相關(guān)的幻覺(jué)和妄想，目標行動(dòng)日期為2021年4月3日。

       根據Acadia公告，FDA已針對上述sNDA發(fā)布了一封完整回應函（CRL）。這表明，該機構已完成審查，并確定該sNDA以目前的形式不能獲得批準。盡管之前該公司在關(guān)鍵3期HARMONY研究的設計方面與FDA**病學(xué)產(chǎn)品部門(mén)達成了一致意見(jiàn)，將廣泛的DRP患者群體作為單一組進(jìn)行分析。但CRL中指出，某些癡呆亞組缺乏統計學(xué)意義，同時(shí)某些不太常見(jiàn)的癡呆亞型的患者數量不足，缺乏足夠的療效數據來(lái)支持批準。

       HARMONY研究達到了預先指定的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)：在治療DRP相關(guān)幻覺(jué)和妄想方面，強勁和令人信服的數據證實(shí)了Nuplazid在臨床上和統計學(xué)上相對于安慰劑的優(yōu)越性，這是DRP適應癥的一個(gè)預先達成一致的先決條件。而按癡呆亞組和特定患者的最低數量進(jìn)行的統計分離不在預先規定的要求范圍內。

       Acadia公司對FDA的這一決定表達了強烈抗議。該公司表示，在整個(gè)審查過(guò)程中，該機構沒(méi)有對商定的研究協(xié)議提出任何疑問(wèn)，包括CRL中提出的問(wèn)題。我們將立即要求召開(kāi)A類(lèi)會(huì )議，與FDA合作解決CRL問(wèn)題，并確定一個(gè)快速途徑，以便批準Nuplazid在治療DRP中的應用。

       參考來(lái)源：5 FDA approval decisions to watch in the second quarter