2021年3月30日，天境生物與韓國ABL Bio公司共同宣布，雙方合作開(kāi)發(fā)的靶向Claudin18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B（又稱(chēng)ABL111）獲美國FDA批準開(kāi)展1期臨床研究。
TJ-CD4B是一款同時(shí)靶向腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin18.2）和T細胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng )新雙特異性抗體，其中Claudin18.2在多癌種特別是胃癌和胰 腺癌中高度特異表達。TJ-CD4B與這兩個(gè)靶點(diǎn)特異結合后，可增加淋巴細胞腫瘤浸潤并增強腫瘤免疫應答。
臨床前研究表明，即便在Claudin18.2低表達的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細胞結合，并產(chǎn)生優(yōu)于其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性，使其有望適用于更為廣泛的患者群體。此外，TJ-CD4B還具有獨特的4-1BB結合表位，使其僅在與Claudin18.2結合時(shí)才會(huì )激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達而過(guò)度激活T細胞所引起的肝**和降低全身免疫反應風(fēng)險。
此次在美國獲批的是一項多中心的1期劑量爬坡試驗，將評估TJ-CD4B治療晚期或轉移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。此外，天境生物還計劃于今年內在中國開(kāi)展TJ-CD4B治療胃癌、食管胃交界腺癌、食管腺癌和胰管腺癌患者的相關(guān)劑量爬坡研究。
Claudins是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，其作用是維持控制細胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰 腺和肺組織，可用于診斷和治療。Claudin18.2亞型是一種胃特異性亞型，自從研究者們發(fā)現Claudin18.2是一種高度選擇性的分子，并且只在癌細胞中廣泛表達，它就成為一種理想的靶點(diǎn)。
Claudin18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì )導致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來(lái)，成為特定的靶點(diǎn)。因此，Claudin18.2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現在胰 腺癌、食管癌和肺癌中的表達也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。
Claudin18.2靶向治療的現狀
正是Claudin18.2 在多個(gè)癌組織中的表達呈高度選擇性，以及在特定癌種如胃癌、胰 腺癌等患者中呈高陽(yáng)性率，使得圍繞 Claudin18.2 開(kāi)發(fā)的靶向治療、腫瘤免疫治療具有較廣的潛在獲益人群和較低的**，因而該靶點(diǎn)引起了諸多國內外藥企的關(guān)注。目前為止，國際國內近20家藥企布局了Claudin18.2靶向藥物的開(kāi)發(fā)，大部分在研項目屬于單靶點(diǎn)抗體藥物，近期Claudin18.2雙抗藥物也迎來(lái)振奮人心的新進(jìn)展。
此外國內還有南京圣和、瑞陽(yáng)生物、昆藥集團、天廣實(shí)、健信生物、凡恩世等均有布局。Claudin18.2雙特異性抗體藥物研發(fā)也喜訊不斷。2020年7月1日，國家藥品監督管理局藥品審批中心（CDE）受理安進(jìn)/百濟神州的AMG 910臨床試驗申請。AMG910是一款CD3/claudin18.2雙特異性抗體。目前處于I期臨床，主要目的是評價(jià)AMG910在claudin18.2陽(yáng)性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。
SPX-301是Sparx公司開(kāi)發(fā)的一款同時(shí)靶向claudin18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx公司具有自主知識產(chǎn)權的SMARTOPTM模式構建，并且利用其LEMMAbTM噬菌體展示技術(shù)分段優(yōu)化。這是目前為止全球首 個(gè)claudin18.2/PD-L1雙特異抗體。目前處在臨床前階段。臨床前研究小鼠接種實(shí)驗表明，SPX-301能有效地抑制穩定表達Claudin18.2的MC38腫瘤生長(cháng)，且具有統計學(xué)顯著(zhù)（p=0.01）。
CLDN18.2是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)，不僅選擇性高，而且在人群患病率方面也很有潛力，是胃部腫瘤靶向治療的理想補充。新型抗體zolbtuximab，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合化療，都顯示出顯著(zhù)的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18.2CAR-T細胞治療最近以其優(yōu)異的表現探索了另一種可能性。該策略將進(jìn)展到第三階段臨床試驗，當與其他療法相結合時(shí)，將可能進(jìn)一步的提升療效。隨著(zhù)分子結構和臨床試驗的不斷完善，抗CLDN18.2治療將在未來(lái)帶來(lái)更多驚喜。
參考資料：
1. Evaluation and reflection on Claudin18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263-270.
2. clinicaltrials.gov.
3.Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28 .
4.各公司官網(wǎng)。
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