題記

       從“質(zhì)量是檢測出來(lái)的”、到“質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的”、再到“質(zhì)量是設計出來(lái)的”，業(yè)內對藥品質(zhì)量的認識，在不停的與時(shí)俱進(jìn)著(zhù)；這一過(guò)程，有快樂(lè )也有痛苦，快樂(lè )的是我們對藥品的理解越來(lái)越深、對質(zhì)量的控制越來(lái)越強，痛苦的是“思路的轉變”、以及一些表面看起來(lái)增加的工作量；但不可否認的是，QbD理念對藥物研發(fā)積極的作用，以及對藥物研發(fā)人員科研思路更為全面的輔助作用。

       QbD的來(lái)歷

       質(zhì)量源于設計~QbD，相關(guān)理念最早源于20世紀70年代Toyota為提高汽車(chē)質(zhì)量而提出的創(chuàng )造性的概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。1985年，著(zhù)名質(zhì)量管理學(xué)家Julan博士在總結其質(zhì)量管控經(jīng)驗和方法的基礎上，提出質(zhì)量源于設計(quality bydesign，QbD)，該理論同Deming的質(zhì)量十四點(diǎn)原則和PDCA循環(huán)、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理、今井正明的持續改善等方法和理念共同奠定了現代質(zhì)量管理的基礎。

       對于藥品行業(yè)，當人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢測出來(lái)的質(zhì)量理念之后，美國制藥業(yè)開(kāi)始深入探討QbD。進(jìn)入21世紀，美國FDA開(kāi)始在藥品管理中引入QbD理念，QbD也逐漸在藥品監控系統中發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用。所謂QbD，廣義定義為：在可靠的科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎之上，預先定義好目標并強調對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統的研發(fā)方法。

       根據QbD的概念，藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在處方設計、工藝路線(xiàn)確定、工藝參數選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入地研究，積累翔實(shí)的數據，在透徹理解的基礎上，確定最 佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。

       而從技術(shù)的角度，QbD應用的主要內容包括：設計符合患者需求的藥品；設計始終符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝；通過(guò)質(zhì)量體系整合開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲取的產(chǎn)品及工藝知識；理解處方成分及工藝參數對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；識別和控制關(guān)鍵工藝變量；持續監控及更新工藝以保證質(zhì)量的一致性。

       FDA與QbD的淵源

       美國FDA提出QbD，絕非心血來(lái)潮搞事情，可以說(shuō)，是在血淚中總結而出......

       20世紀40年代初，為了應對大量的藥物致死事件，GMPs標準建立，而GMP控制質(zhì)量的主要方式是質(zhì)量源于檢測，即QbT；20世紀60年代初，為應對藥物“反應停”導致1萬(wàn)多名嬰兒畸形的事件，頒布了《Kefauver-Harris藥品修正案》，從而保證藥物的安全性和有效性；2002年，FDA發(fā)布了cGMP；2004年，FDA再次對cGMP進(jìn)行了升級，發(fā)表了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》，報告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊技術(shù)規定國際協(xié)調會(huì )議ICH納入質(zhì)量體系中(part3詳談)。

       FDA對QbD的推廣，主要包括FDA的新藥質(zhì)量評審辦公室根據對產(chǎn)品和工藝理解的應用建立了基于風(fēng)險的藥物質(zhì)量評審體系(PQAS)和通過(guò)允許制藥企業(yè)遞交包含QbD原則應用、產(chǎn)品知識和工藝理解的新藥申請來(lái)運行QbD實(shí)施計劃；CDER的仿制藥辦公室OGD實(shí)施問(wèn)卷式評審QbD的仿制藥評審模式；CDER的合規辦公室OC通過(guò)優(yōu)化預批準的檢查環(huán)節來(lái)評價(jià)商業(yè)環(huán)節的可行性及確認流程控制是否符合ICH Q10質(zhì)量體系生命周期的要求來(lái)進(jìn)一步推動(dòng)QbD的執行，以及進(jìn)行QbD在生物許可申請中的應用。

       雖然通過(guò)QbD可以更好的對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行設計預測，但中試和商業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐驗證工序和原材料的實(shí)際表現也是很重要的。FDA在2011年1月發(fā)布了工序驗證指南強調了制藥公司需要持續地積累制藥相關(guān)知識的數據庫，通過(guò)藥品的全生命周期的持續調整來(lái)確保制造中產(chǎn)生的問(wèn)題能夠從根源上被改進(jìn)。

       ICH~QbD~Q8&Q9&Q10&Q11

       上面說(shuō)到，在FDA提出QbD后，ICH迅速將其納入到自己的質(zhì)量體系當中。ICH對QbD的定義為，“以可靠的科學(xué)知識作為基石，對藥品質(zhì)量的風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)合理的評估和控制，并強調對產(chǎn)品與工藝的深刻理解，最終達到理想的質(zhì)量目標，這是一個(gè)系統的研發(fā)方法”。

       2005年，ICH發(fā)布相關(guān)指南~關(guān)于藥物開(kāi)發(fā)的Q8和關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的Q9。在Q8里結合試驗設計(Designof Experiments，DoE)介紹了質(zhì)量源于設計QbD和設計空間(Design Space，DS)的概念；Q9介紹了質(zhì)量風(fēng)險控制的原則和在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中的應用實(shí)例。2008年，ICH發(fā)布了關(guān)于制藥質(zhì)量體系的Q10，系統地介紹了產(chǎn)品生命周期質(zhì)量目標的設定和達成。

       ICH Q8

       包括兩大部分：藥物研發(fā)(第1部分)及其補充內容(第2部分)，詳細介紹了在藥品及其生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應用科學(xué)策略和質(zhì)量風(fēng)險管理策略獲取對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設計空間、質(zhì)量標準和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)依據，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險管理提供堅實(shí)基礎。其核心內容即為QbD。其中，ICH Q8第1部分對于可能影響藥品質(zhì)量的各因素在研發(fā)過(guò)程中需要考察的內容進(jìn)行了詳細指導，見(jiàn)下表。

       ICH Q9

       ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理是QbD系統的核心策略之一，有效的質(zhì)量風(fēng)險管理采用主動(dòng)策略識別藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以控制，能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，而且還有助于管理當局和申報企業(yè)均能更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險決策。ICH Q9重點(diǎn)介紹了質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和常用分析工具。其中，質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個(gè)重要原則為：一、風(fēng)險評估應該基于科學(xué)并用于最終保護患者利益；二、風(fēng)險管理的投入應該與風(fēng)險等級對應，風(fēng)險等級越高，管理投入應越大。質(zhì)量風(fēng)險管理常規步驟，見(jiàn)下表。

       ICH Q10

       藥品質(zhì)量系統 (pharmaceutical quality system) ICH Q10詳細闡述了如何采用QbD的理念、應用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險管理這兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統。其中，科學(xué)管理依據已知的科學(xué)知識和在該藥品生命周期內(藥物研發(fā)、技術(shù)轉移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))獲得的對產(chǎn)品及其工藝的全面理解。

       藥品質(zhì)量系統的目標：獲得符合目標產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續改進(jìn)。藥品質(zhì)量系統的要素包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監控系統、校正和預防措施系統、變更管理系統以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品周期的各階段(藥物研發(fā)、技術(shù)轉移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))均需要貫徹實(shí)施這4大要素，見(jiàn)下表。

       ICH Q11

       ICHQ11重點(diǎn)關(guān)注了原料藥的開(kāi)發(fā)和制造，制藥公司在開(kāi)發(fā)原料藥過(guò)程中可以按照“傳統”或“強化”的方法或聯(lián)合兩種方法進(jìn)行。在傳統的方法中，對工藝參數設定數據或者范圍，原料藥的控制策略通常是基于過(guò)程的重復性和測試，可以滿(mǎn)足既定的驗收標準。而強化方法更加廣泛地使用風(fēng)險管理以及科學(xué)知識來(lái)識別和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工藝參數和單元操作，并在原料藥整個(gè)生命周期中應用恰當的控制策略，其中也包括建立設計空間(詳情見(jiàn)下表)。根據 ICH Q11，制造工藝的開(kāi)發(fā)至少應包括：識別與原料藥相關(guān)的潛在CQA；使影響藥品質(zhì)量的這些特點(diǎn)可以研究和控制；定義一個(gè)適當的制造過(guò)程；定義控制策略，以確保工藝過(guò)程和原料藥質(zhì)量。

       小結

       由于篇幅原因，剩余內容如“全球對QbD的研究狀態(tài)”、“FDA對QbD的CMC試點(diǎn)計劃”、“企業(yè)對QbD的反應”、“一致性評價(jià)”等內容，將在《下篇》中繼續介紹。

       參考：

       ICH官網(wǎng)信息

       CNKI信息