2021年3月30日，歌禮制藥（1672.HK）發(fā)布2020全年業(yè)績(jì)，其中以FASN抑制劑系列為代表的脂質(zhì)代謝通路和PD-L1小分子口服抑制劑為核心的抗腫瘤管線(xiàn)尤為引人注目。作為一家在抗病毒（乙肝、HIV）和代謝綜合癥領(lǐng)域（NASH）研發(fā)頗有建樹(shù)的創(chuàng )新藥公司，歌禮如何切入競爭更為激烈的腫瘤領(lǐng)域成為市場(chǎng)頗為關(guān)心的問(wèn)題。而歌禮的加入，會(huì )對當下的腫瘤研發(fā)產(chǎn)生怎樣的增量呢？

       PART. 01

       腫瘤市場(chǎng)前景廣闊

       藥物研發(fā)亟待破局

       全球癌癥統計報告（GLOBOCAN）顯示，2020年新發(fā)腫瘤病例1930萬(wàn)，且增速明顯，預計至2040年全球腫瘤新發(fā)病例將在2020年基礎上增加47%，增至2840萬(wàn)例。腫瘤已經(jīng)成為全球疾病相關(guān)死亡的主要原因。

       對于各型腫瘤的發(fā)病機制及抗腫瘤藥物的研發(fā)一直以來(lái)都是醫學(xué)研究的熱門(mén)領(lǐng)域，到目前為止已有超過(guò)200多種抗腫瘤藥物獲批上市，用于治療約40種腫瘤疾病。但通過(guò)對美國國家監測、流行病學(xué)和最終結果(SEER)注冊數據庫的數據分析表明，各類(lèi)腫瘤患者的5年生存率與獲批上市的抗腫瘤藥物數量的增長(cháng)并無(wú)明顯相關(guān)性。

       腫瘤治療的發(fā)展仍然有賴(lài)于對腫瘤發(fā)病機制的進(jìn)一步探索。尋找高效低毒，作用靶點(diǎn)明確的抗腫瘤藥物或者有效的聯(lián)合用藥方案是當前藥理學(xué)以及臨床治療學(xué)共同關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。

       PART. 02

       別具慧眼

       另辟蹊徑?jīng)_入藍海

       研究者發(fā)現隨著(zhù)腫瘤的發(fā)展，腫瘤細胞能夠進(jìn)行能量代謝重塑。葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的改變, 對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移起著(zhù)非常重要的作用。腫瘤代謝途徑對腫瘤的治療具有重要作用, 腫瘤代謝途徑的研究已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。

       腫瘤細胞中的脂代謝發(fā)生了特異性的變化, 這些改變影響了細胞生長(cháng)、增殖、分化及遷移過(guò)程。抑制脂肪酸合成可以削弱細胞增殖和存活的能力,而脂肪酸合成酶(fatty acidsynthase, FASN)正是針對腫瘤細胞內源性脂肪酸合成的關(guān)鍵。此外它還通過(guò)介導主要致癌途徑的信號傳導（包括磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K/AKT）和細胞外調節激酶1/2（ERK1/2））和調節細胞機制（包括自噬、DNA修復和溶酶體生物發(fā)生基因轉錄）參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉化、細胞周期調控，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此抑制FASN的過(guò)度表達，不僅選擇性地抑制腫瘤細胞增殖及轉移 ，誘導腫瘤細胞凋亡，而且對于正常細胞幾乎沒(méi)有影響。由此FASN抑制劑成為了腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

       將目光關(guān)注到腫瘤治療領(lǐng)域的歌禮制藥（1672.HK），為其創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)中首 個(gè)FASN抑制劑（ASC40）選擇了以膠質(zhì)母細胞瘤的治療作為突破口。2020年歐洲腫瘤內科年會(huì )（ESMO）上公布的一項由研究者發(fā)起的應用FASN抑制劑TVB-2640（歌禮代號：ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗用于膠質(zhì)母細胞瘤治療的II期臨床結果顯示，該方案的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了65%，其中完全緩解率（CR）20%，部分緩解率（PR）45%；6個(gè)月 PFS率為47%，顯著(zhù)優(yōu)于歷史對照（BELOB 16%，P=0.01）。在今年的3月30日，歌禮制藥在公布2020年年報之際，宣布將加速在腫瘤領(lǐng)域的投資，并計劃在中國啟動(dòng)ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性II期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細胞瘤首 次復發(fā)患者）。膠質(zhì)瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員兼秘書(shū)長(cháng)，首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院腫瘤綜合治療中心主任，中國II期臨床研究的主要研究者李文斌教授在看到了ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗在美國開(kāi)展的II期臨床研究結果數據時(shí)，非常的振奮，并表示對于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，腫瘤代謝途徑干預和免疫療法是最重要的兩個(gè)研究方向。

       在腫瘤治療創(chuàng )新藥物研發(fā)的賽道上，而相較于同質(zhì)化競爭越來(lái)越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶點(diǎn)，FASN抑制劑的研發(fā)中只有ASC40已經(jīng)開(kāi)始了臨床階段的研究，歌禮顯然已經(jīng)站在了腫瘤脂代謝途徑創(chuàng )新藥研發(fā)的第 一隊列。

       隨著(zhù)近年對于腫瘤代謝研究的深入，已經(jīng)可以區分腫瘤細胞中不同的基因突變對代謝重編程的影響，進(jìn)而可以發(fā)現與這些驅動(dòng)突變相關(guān)的代謝具有的代謝弱點(diǎn)，而加以精準治療干預。將不同基因突變的非小細胞肺癌株（EGFR、FGFR、KRAS等突變）暴露在一系列的代謝抑制劑中，通過(guò)研究代謝組學(xué)和轉錄組學(xué)，可以確定不同基因型代謝的偏向性，如EGFR活化促進(jìn)絲氨酸和核酸合成，FGFR活化增強有氧糖酵解和乳酸循環(huán)（Identification of metabolicvulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer. Nat Commun.2019 ，10(1):2701）。隨著(zhù)精準醫藥的發(fā)展，患者的基因檢測已為常態(tài)，根據不同的基因型的腫瘤對代謝通路敏感性大數據和規律，聯(lián)合使用代謝通路調節藥物，可以提高現有靶向藥物的治療效果。

       對于腫瘤微環(huán)境的深入理解，脂質(zhì)代謝通路在腫瘤免疫治療中的機遇也逐步呈現。2021年2月，美國St Jude Children’s Research Hospital的遲洪波教授團隊在Nature上發(fā)表題為《Lipid signalling enforces functionalspecialization of Treg cells in tumours》的文章中報道，在腫瘤微環(huán)境中，抑制FASN介導的脂肪酸合成通路可以抑制Treg細胞的功能成熟，在不增加自身免疫炎癥風(fēng)險的前提下降低Treg細胞對免疫治療的抑制。該研究發(fā)現SREBP（固醇調節元件結合蛋白，sterol-regulatory-element-bindingproteins)在腫瘤中的Treg細胞表達上調。SREBP的活性缺失顯著(zhù)抑制了腫瘤的生長(cháng)（Foxp3CreScapfl/fl試驗組，紅色曲線(xiàn)，相對Foxp3CreScap+/fl，黑色曲線(xiàn)）。SREBP的活性缺失組動(dòng)物使用PD-1抗體后（Foxp3CreScapfl/fl+anti-PD-試驗組），可以顯著(zhù)提高PD-1抗體抑制腫瘤的效果。進(jìn)一步研究表明在瘤內Treg細胞中，SREBP可以激活FASN介導的脂肪酸合成和甲羥戊酸(mevalonate)兩條代謝途徑。因為腫瘤微環(huán)境中缺乏脂質(zhì)，Treg細胞中依賴(lài)于FASN進(jìn)行自身脂肪酸合成，以活化和成熟，并幫助腫瘤細胞逃避免疫監視。而其它器官中的Treg可以不依靠FASN進(jìn)行脂肪酸合成。因此，利用FASN抑制劑，可以選擇性的抑制瘤內的Treg，降低免疫抑制，進(jìn)一步提高免疫治療的效果。

       PART. 03

       持續發(fā)力

       戰略布局腫瘤領(lǐng)域

       從歌禮官方發(fā)布的公告可以了解到，歌禮的腫瘤管線(xiàn)包括了腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑兩種機制，四款藥物。其中除了即將在中國開(kāi)展關(guān)鍵II期臨床研究的ASC40以外，還包括新一代FASN抑制劑ASC60，以及兩款自研的口服PD-L1小分子抑制劑。歌禮的腫瘤管線(xiàn)在亮相之初就在競爭激烈的腫瘤領(lǐng)域擁有強大的競爭優(yōu)勢。

       從歌禮在腫瘤領(lǐng)域布局管線(xiàn)的適應癥來(lái)看，FASN系列抑制劑面對的是不折不扣的“藍海”市場(chǎng)。《腦膠質(zhì)瘤診療規范》（2018版）披露，我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬(wàn)人，但目前尚無(wú)針對標準治療后復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標準。除了腦膠質(zhì)瘤外，FASN抑制劑還有望應用于非小細胞肺癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中高度表達FASN實(shí)體腫瘤的潛力，應用市場(chǎng)具備極大的擴容空間。

       而且FASN抑制劑主要針對腫瘤的脂質(zhì)代謝通路進(jìn)行干預，和目前主流的抗血管生成（Angiogenesis）、腫瘤靶向治療、免疫療法等具備聯(lián)用基礎。目前已經(jīng)有較多體外和動(dòng)物實(shí)驗結果表明，FASN抑制劑和其他機制聯(lián)用，抑制腫瘤效果較單藥更為顯著(zhù)。而ASC40和BEV聯(lián)用的II期數據也為這一方向提供了寶貴的臨床支持，如能FASN抑制劑系列成功商業(yè)化，可通過(guò)和現有不同機制抗腫瘤藥物聯(lián)用，獲得更廣闊的商業(yè)化空間，紅海不紅。

       除此之外，極強的研發(fā)執行力也是歌禮布局腫瘤領(lǐng)域創(chuàng )新藥物研發(fā)的核心要素。歌禮曾經(jīng)僅用33個(gè)月 即實(shí)現了從一款藥物的IND獲批到收獲新藥證書(shū)。董事長(cháng)吳勁梓博士和CSO何菡萏博士在腫瘤領(lǐng)域深耕多年，具備領(lǐng)導研發(fā)團隊發(fā)力腫瘤市場(chǎng)的戰略眼光和能力。我們期待歌禮能再接再厲，將FASN乃至脂質(zhì)代謝通路研究盡早推進(jìn)至商業(yè)化階段，惠及廣大癌癥患者。

       參考資料：歌禮制藥官網(wǎng)