1、改良型新藥迎來(lái)“注冊申報的春天”

       2020年7月1日起，化學(xué)藥品、生物制品注冊分類(lèi)正式按照NMPA發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)及申報資料要求》和《生物制品注冊分類(lèi)及申報資料要求》實(shí)施。

       對于其中2類(lèi)新藥——改良型新藥如何開(kāi)展臨床試驗？CDE在2020年12月31日關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則》的通告中亦予以明確的路徑指導。

       在原研已有研發(fā)數據的基礎上進(jìn)行處方、劑型、給藥途徑、適應癥等方面的優(yōu)化，針對未被滿(mǎn)足的臨床需求，降低成本、縮短臨床研發(fā)周期進(jìn)行注冊申報，改良型新藥正在成為我國注冊申報的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

       2、美國改良型新藥與創(chuàng )新藥發(fā)展態(tài)勢

       1) 藥物研發(fā)技術(shù)發(fā)展趨勢

       由美、歐、日主流市場(chǎng)制藥公司的發(fā)展歷程可知，創(chuàng )新藥的研發(fā)需要人才、資金、技術(shù)以及時(shí)間的積累，多數國際巨頭企業(yè)都經(jīng)歷了從普通仿制藥、大宗仿制藥（全球化仿制藥）、高端仿制藥、改良型新藥到創(chuàng )新藥幾個(gè)階段。

       在美國，505法案（即《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章）中，化學(xué)藥品可分為以下3種申請類(lèi)別，其中NDA包括505(b)(1)和505(b)(2)，ANDA為505(j)。

       在美國市場(chǎng)，改良型新藥發(fā)展速度與創(chuàng )新藥同步，已成為美國新藥市場(chǎng)主力，505(b)(2)申請獲批產(chǎn)品數量不斷攀升，上市后銷(xiāo)售額引人注目。近10年美國通過(guò)505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品快速增加，2020年申請獲批的產(chǎn)品達68個(gè)，505(b)(2)途徑申報的新藥漸成研發(fā)主力，改良新藥已成藥物研發(fā)的主力。

       2) 心血管藥物改良型新藥發(fā)展趨勢

       在心血管領(lǐng)域中，2010-2020年美國FDA共批準NDA 55個(gè)，其中505(b)(1)產(chǎn)品13個(gè)， 505(b)(2)產(chǎn)品42個(gè)，包括復方制劑10個(gè)（新復方9個(gè)+新分子實(shí)體復方1個(gè)）、新活性成分4個(gè)、新劑型13個(gè)（新劑型12個(gè)+新活性成分新劑型1個(gè)）、新制劑11個(gè)，其他2個(gè)

       總體而言，在心血管領(lǐng)域的改良型品種中，以復方制劑、新劑型、新制劑為主。

       經(jīng)查詢(xún)美國審評綜述，本領(lǐng)域獲批的24個(gè)新劑型/新制劑中，4個(gè)品種為注射劑，20個(gè)品種為口服制劑，總體而言仍然以口服制劑為主。不同品種改良優(yōu)勢匯總如下，主要改良優(yōu)勢為改善依從性（可用于吞咽困難患者）和增加兒童制劑為主。

       由此可見(jiàn)，在心血管領(lǐng)域的改良型新藥主要以開(kāi)發(fā)新復方和新劑型/新制劑為主。新劑型/新制劑的主要臨床改善為可用于吞咽困難患者和擴大適用人群（兒童）。

       3、重點(diǎn)品種的立項和開(kāi)發(fā)策略分析

       本文篇幅有限，不能一一贅述，以下選取幾個(gè)代表性品種分析其立項和開(kāi)發(fā)策略，以期為我們開(kāi)發(fā)心血管領(lǐng)域的改良型品種提供參考：

       （1）伊伐布雷定口服溶液-新適應癥、新適用人群（兒童）

       立項背景與臨床需求

       Servier和美國被許可人Amgen公司開(kāi)發(fā)了首 個(gè)選擇性、特異性竇房結If通道阻滯劑鹽酸伊伐布雷定片和口服溶液，用于成人穩定、癥狀性慢性心力衰竭，降低因心衰惡化而住院的風(fēng)險；伊伐布雷定減慢心率的同時(shí)不影響心肌收縮力和心臟傳導。在2019年4月，伊伐布雷定口服溶液被批準用于治療6個(gè)月及以上的兒童因擴張型心肌病引起的穩定的癥狀性心力衰竭。此外，對于不能吞咽片劑的患者，可以使用口服溶液劑。

       美國FDA的網(wǎng)站未收載本品的審評綜述，因此開(kāi)發(fā)內容主要參考美國說(shuō)明書(shū)。

       上市后市場(chǎng)表現

       本品2019年獲批，暫無(wú)銷(xiāo)售數據。

       從我國片劑市場(chǎng)表現來(lái)看，2019年銷(xiāo)售額約為6011萬(wàn)元，同比增長(cháng)+190.81%。市場(chǎng)處于快速增長(cháng)期。口服溶液劑是片劑的補充，可以更好地覆蓋全部人群，滿(mǎn)足不同的臨床需求。

       開(kāi)發(fā)成本

       非臨床試驗：未開(kāi)展新的非臨床研究?jì)热荩饕獏⒖计瑒?/p>

       臨床試驗：開(kāi)展了1項生物等效性試驗和1項兒童PKPD臨床試驗。

       BE試驗：相同劑量的口服溶液和片劑口服后，伊伐布雷定和S18982（本品的主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物）生物等效。

       PKPD臨床試驗：由于伊伐布雷定的其他臨床試驗已經(jīng)顯示，對于擴張型心肌病（DCM）具有改善作用，因此，可以合理推測本品對兒童擴張性心肌病引起的穩定的癥狀性心力衰竭也有效。在有癥狀DCM的兒童中進(jìn)行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中評估了Corlanor對心率的影響。70例擴張型心肌病和有癥狀的慢性心力衰竭兒童患者中，基于體重滴定劑量，評估了伊伐布雷定和S18982的藥代動(dòng)力學(xué)。結果顯示，在小兒年齡段和成年人中，暴露與心率降低之間的關(guān)系相似。小兒患者基于維持劑量后，伊伐布雷定和S18982的穩態(tài)暴露與給予5 mg BID的成年心力衰竭患者的暴露相似。

       （2）琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊-可用于吞咽困難的患者

       琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊是Sun Pharma公司開(kāi)發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品，用于高血壓、心力衰竭和心絞痛。部分安全性和有效性?xún)热輩⒖剂薘LD產(chǎn)品Toprol-XL（琥珀酸美托洛爾緩釋片）相關(guān)內容。

       2018年1月26日美國FDA批準本品上市，商品名為Kapspargo Sprinkle，規格為25mg、50mg、100mg和200mg。

       立項背景與臨床需求

       對于所有批準的適應癥，本品均為每天單次給藥。RLD Toprol-XL®為薄膜包衣片劑（刻痕片），但對于吞咽困難的患者不適用。琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊不僅可以整吞，而且如果患者吞咽困難，可以打開(kāi)膠囊后，將其內容物灑在柔軟的食物上或通過(guò)鼻胃管給藥。

       開(kāi)發(fā)成本

       CMC：多顆粒系統，采用蔗糖微丸上藥。

       非臨床藥理毒理學(xué)：未開(kāi)展新的非臨床藥理毒理學(xué)研究。

       臨床研究：開(kāi)展了1項開(kāi)放標簽的相對生物利用度研究和1項食物影響研究。

       開(kāi)展了200 mg Toprol-XL 緩釋片和200 mg緩釋膠囊的生物等效性試驗。Cmax和AUCinf（90%置信區間）的幾何平均值分別為95.6（91.3，100）和88.3（80.9，96.4）。結果表明，服用緩釋膠囊后的暴露與服用Toprol-XL片劑后的暴露相似。25、50和 100 mg膠囊生物等效性試驗豁免。

       1項食品影響研究表明，高脂肪、高熱量的膳食不會(huì )改變琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的暴露量。另外，與服用完整的膠囊相比，打開(kāi)膠囊后，與軟食品一同服用內容物不會(huì )改變暴露。

       另外，體外研究顯示，將膠囊內容物灑在各種pH值的軟食品至少60分鐘未降解。當經(jīng)過(guò)鼻胃管給藥時(shí)，沒(méi)有藥物保留在導管材料上。因此，沒(méi)有必要進(jìn)行體內研究來(lái)證明給予整個(gè)膠囊與通過(guò)鼻胃管給藥的相對生物利用度。

       （3）尼莫地平口服溶液-改善臨床使用的便利性

       尼莫地平口服溶液由Arbor Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）預后，如缺血性神經(jīng)障礙。部分安全性和有效性?xún)热輩⒖剂薔imotop軟膠囊（1998年獲批）的相關(guān)內容。

       2013年5月10日美國FDA批準本品上市，商品名為NYMALIZE，規格為60 mg/10 mL 預充式，審評方式為優(yōu)先審評，此外，cortellis數據庫顯示，FDA授予了本品Fast Track和Orphan Drug資格。

       開(kāi)發(fā)背景和臨床需求

       尼莫地平是唯一批準用于改善SAH預后的藥物，安全性和有效性充分。但在尼莫地平軟膠囊Nimotop的說(shuō)明書(shū)中，對于吞咽困難患者的標準做法為使用注射器吸取膠囊填充物后經(jīng)鼻飼管給藥，但存在錯誤靜脈注射的可能性，靜脈注射后可能會(huì )導致死亡。為了方便臨床使用，ARBOR公司開(kāi)發(fā)了尼莫地平口服溶液，可直接用于可吞咽的患者或經(jīng)鼻飼管或胃管給藥，而無(wú)需使用注射劑吸取，有助于消除用藥錯誤，規范臨床使用。

       開(kāi)發(fā)成本

       總體而言，本品的開(kāi)發(fā)成本相對較低，僅開(kāi)展一項非臨床研究，未開(kāi)展臨床研究。

       非臨床研究：由于6種雜質(zhì)限度高于閾值，因此開(kāi)展了一項非臨床研究評估雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的安全性。Sprague-Dawley大鼠為期14天經(jīng)口給藥（最高120mg/kg/天）的毒理學(xué)研究中，大鼠給予新制和久制樣品后，毒理學(xué)表現相似。考慮到尼莫地平臨床使用時(shí)間有限，因此兩周的毒理學(xué)研究評價(jià)雜質(zhì)的安全性是充分的，與人類(lèi)最大日劑量相比，提供了2-7倍的安全閾值。未開(kāi)展其他非臨床藥理和毒理學(xué)研究。

       臨床研究：未開(kāi)展新的臨床研究。主要依據：1）與已獲批的膠囊內容物等效；2）無(wú)影響生物利用度的非活性成分。

其他特殊說(shuō)明書(shū)：根據美國說(shuō)明書(shū)，尼莫地平口服溶液暫未批準兒童用法用量，但本品是我國《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》品種，規格為3mg/ml，關(guān)注兒童藥品的企業(yè)可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)本品，開(kāi)發(fā)擴大適用人群，開(kāi)發(fā)兒童專(zhuān)用產(chǎn)品。

       4、小結和建議開(kāi)發(fā)的品種

       在國內近年一致性評價(jià)+集采的組合拳背景下，普通仿制藥利潤大幅下降。想要繼續在心血管領(lǐng)域占據一席之地，除了激烈的價(jià)格戰外，也可以另辟蹊徑，開(kāi)發(fā)新劑型/新制劑，憑借獨特的臨床優(yōu)勢彎道超車(chē)。

       √ 仿制立項建議

       從仿制的角度考慮，如果仿制美國上市的改良型新藥中的新劑型/新制劑，由于大多數原劑型/制劑已在中國上市，新劑型/新制劑與原產(chǎn)品生物等效，因此大部分產(chǎn)品可以豁免驗證性臨床試驗；另外，上述新劑型/新制劑產(chǎn)品中的口服溶液制劑可以豁免BE試驗，因此僅開(kāi)展藥學(xué)研究即可申報上市，大大降低開(kāi)發(fā)成本。

       另外，該領(lǐng)域的較多品種均納入了《國家鼓勵研發(fā)申報的兒童藥品》，例如尼莫地平（第一批）、普萘洛爾（第二批）、氨氯地平（第二批）、依那普利（第三批）、索他洛爾（第三批）、螺內酯（第三批）口服液體制劑等，建議企業(yè)可以重點(diǎn)關(guān)注。

       √ 改良型新藥立項建議

       心血管領(lǐng)域歷來(lái)是市場(chǎng)競爭最為激烈的領(lǐng)域，也是很多企業(yè)的重點(diǎn)布局領(lǐng)域。從美國近10年心血管領(lǐng)域獲批的505(b)(2)品種來(lái)看，主要有以下改良趨勢：

       口服制劑：大多數新劑型、新制劑的品種以關(guān)注特殊人群的用藥需求為主（包括吞咽困難人群和兒童用藥）；這其中，不乏對大品種的改良，例如氨氯地平、瑞舒伐他汀鈣等。

       注射劑：主要改良趨勢為改善臨床使用的便利性，改良型品種較少。

       對于其他品種，也可以進(jìn)行相似的改良型新藥設計。

       此外，由于心血管類(lèi)疾病主要是老年疾病，大多數患者合并高血脂、高血壓等多種疾病，開(kāi)發(fā)復方制劑一方面可以發(fā)揮協(xié)同作用，另外也有助于減少用藥負擔，提高患者的依從性。

       從開(kāi)發(fā)成本角度考慮，新劑型與新制劑大多數未開(kāi)展新的非臨床研究，臨床研究部分僅開(kāi)展生物等效性試驗。相對于創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，成本大大降低，開(kāi)發(fā)成功率較高，值得進(jìn)一步的深入探索。

       作者簡(jiǎn)介

       黃曉敏，北京新領(lǐng) 先醫藥科技發(fā)展有限公司綜合信息部副經(jīng)理，大數據分析中心與國際新產(chǎn)品戰略研究中心主任，北京大學(xué)藥理學(xué)碩士，5年以上立項經(jīng)驗的資深情報分析師，精通國內外改良型新藥開(kāi)發(fā)策略、首仿藥知識產(chǎn)權策略分析、企業(yè)產(chǎn)品管線(xiàn)規劃等。