全球有超過(guò)4000萬(wàn)癡呆癥患者，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease ，AD）是其最主要的類(lèi)型，AD是新藥研發(fā)的重災區，過(guò)去幾十年，隨著(zhù)默沙東、羅氏、輝瑞、AZ等眾多跨國藥企在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的藥物研發(fā)的不斷失敗，很多研發(fā)公司逐漸對此喪失信心，紛紛離場(chǎng)。投資達數十億美元之巨的多個(gè)單抗藥物均在該領(lǐng)域III期臨床慘遭失敗。
據統計在1998年至2017年間，全球有146個(gè)AD藥物臨床失敗率高達97%。禮來(lái)是在A(yíng)D投入最多的企業(yè)之一，也是損失最慘重的廠(chǎng)家，2020 年 2 月，另一款靶向 β 淀粉樣蛋白的單抗 solanezumab 未能達到 DIAN-TU II/III 期研究的主要終點(diǎn)，還有在2018年也叫停了lanabecestat（口服BACE抑制劑）的開(kāi)發(fā)，BACE抑制劑幾乎全部停止了開(kāi)發(fā)，其他中止開(kāi)發(fā)的還有諾華/安進(jìn)終止的umibecestat，默沙東的verubecestat等。對于抗Aβ抗體的研發(fā)，羅氏的Crenezumab盡管在Ⅲ期臨床失敗了，但是還在羅氏II期管線(xiàn)中，計劃用于治療家族性老年癡呆癥患者。
即使如此，仍有不少公司例如禮來(lái)、Biogen、諾和諾德、恒瑞等還在繼續推進(jìn)各項新療法。巨大的市場(chǎng)需求驅動(dòng)藥企不斷進(jìn)入這個(gè)研發(fā)“死亡”賽道。
Donanemab試驗結果憂(yōu)喜半參
靶向β淀粉樣蛋白（β-amyloid）的抗體藥物最近進(jìn)展頗豐，3月13日禮來(lái)在2021年度AD/PD年會(huì )上公布了其抗β淀粉樣蛋白抗體藥物Donanemab的名為T(mén)RAILBLAZER-ALZ的期臨床詳細結果。β淀粉樣蛋白的生成和消除失衡是目前認為導致AD發(fā)病的最主要因素，其可誘導tau 蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程。
這個(gè)試驗共納入257名早期A(yíng)D患者，隨機接受了donanemab或安慰劑的治療。試驗已經(jīng)達到主要終點(diǎn)，接受治療76周后的相對于安慰劑組整合阿爾茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）分數的變化，這一項指標是對患者的認知能力和日常生活能力進(jìn)行綜合的評估。結果顯示接受donanemab治療的患者iADRS評分降低幅度比安慰劑組減少了32%（p=0.04），這意味著(zhù)接受donanemab治療患者的認知和日常生活能力的衰退速度得到緩解。iADRS評分結果為0 至144，分數越低說(shuō)明疾病對認知和日常活動(dòng)能力損傷越大，從與安慰劑相比的絕 對分值看，donanemab約提高了3.2分，臨床一般認為相對于安慰劑提高3分是有臨床意義的，而一般也更希望看到這個(gè)數值越高越好。
Donanemab試驗主要終點(diǎn)
其他的次要終點(diǎn)還包括認知相關(guān)的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分數變化，均未達到，其中CDR-SB與安慰劑相比，與基線(xiàn)相比下降速度降低了23％，但未達到統計學(xué)意義，量表在另一個(gè)抗β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab的III期研究Emerge相比，Aducanumab高劑量組與安慰劑相比，下降速度降低了22%，但達到了統計學(xué)意義。另外PET成像的淀粉樣蛋白和tau沉積水平，下降分別為85.06和0.01單位。這也證明了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”對于減緩AD癥狀起一定作用。
對于這個(gè)初步II期試驗的結果而言，即使主要終點(diǎn)已經(jīng)達到，但目前僅能得出結論為認知能力下降能相對于安慰劑組顯著(zhù)減緩，而對于減緩疾病進(jìn)展這一目標還為時(shí)尚早，另外專(zhuān)家也指出在選擇患者的時(shí)候應該基于病理階段而不僅是Tau水平。Donanemab的安全性也同樣需要更多數據，試驗發(fā)現用藥組患者中發(fā)生的血管源性腦水腫明顯多于安慰劑（26.7% vs. 0.8, P<0.01），這是針對淀粉樣蛋白的藥物的常見(jiàn)不良反應，但在這個(gè)試驗中發(fā)生比例升高了，有兩名患者因為腦水腫而停止治療。目前 Donanemab還有一個(gè)Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進(jìn)行中。
Aducanumab獲批在即？
Biogen和衛材聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗β淀粉樣蛋白抗體aducanumab在3期臨床試驗中獲得突破，目前它正在接受美國FDA的審評，有可能在今年第一季度獲得回復。當將Donanemab結果還是相與去年aducanumab的III期試驗Emerge進(jìn)行粗略對比，CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高劑量組（10 mg/kg）均達到了終點(diǎn)。
除了在忐忑的等待aducanumab的批復，Biogen還在廣泛布局神經(jīng)科學(xué)管線(xiàn)，產(chǎn)品線(xiàn)主要涵蓋AD疾病的三個(gè)方面，一是兩個(gè)與衛材合作的兩個(gè)抗β淀粉樣蛋白抗體，aducanumab和另一個(gè)處于III期階段的 BAN-2401，二是抗tau蛋白抗體，包括于2010年從Neurimmune引進(jìn)的 BIIB076, 2017年從BMS買(mǎi)到的gosuranemab，三是針對AD相關(guān)癥狀的治療，2020年從輝瑞買(mǎi)入的PF-05251749 ，這是一個(gè)酪蛋白激酶抑制劑（casein kinase 1 inhibitor），與其他想要嘗試治療AD疾病本身的藥物不同，這是一種中樞神經(jīng)系統滲透性小分子抑制劑，能調節人體在睡眠和清醒狀態(tài)時(shí)的大腦交互模式，阿爾茲海默癥患者常合并睡眠障礙，嚴重影響生活質(zhì)量，所以開(kāi)發(fā)的終點(diǎn)在于睡眠問(wèn)題癥狀的緩解。
衛材也是AD的主要玩家，其管線(xiàn)主要從三個(gè)方面來(lái)布局AD市場(chǎng)，一是針對疾病進(jìn)展性因素的累積，包括靶向tau和Aβ的單抗，二是改善癥狀，lemborexant用于改善因AD造成的入睡困難，三是免疫癡呆療法，衛材已經(jīng)建立了基于人類(lèi)遺傳學(xué)的AD研發(fā)中心。
GLP-1RA繼續進(jìn)軍AD
盡管目前看來(lái)抗Aβ的機制在治療AD藥物中成為最有希望的靶點(diǎn)，但這一疾病的復雜性，這也不會(huì )是唯一答案。2020年12月，諾和諾德宣布會(huì )在2021年開(kāi)展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的III期研究項目。一些研究表示GLP-1這個(gè)靶點(diǎn)與AD的代謝、減少腦部葡萄糖代謝的下降、抗炎作用有關(guān)，動(dòng)物模型研究數據提示GLP-1在阿爾茨海默癥治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸化tau蛋白的積累。這也在一些已經(jīng)上市的糖尿病藥物中進(jìn)行對AD的研究，包括禮來(lái)曾對度拉魯肽的Rewind試驗進(jìn)行事后分析，發(fā)現接受度拉魯肽的認知障礙降低了14%。
諾和諾德之前也開(kāi)展過(guò)利拉魯肽治療AD的名為ELAD的試驗，但對于主要終點(diǎn)腦葡萄糖代謝率在利拉魯肽和安慰劑之間沒(méi)有差異，僅見(jiàn)利拉魯肽組改善了認知功能的量表ADAS-Exec z評分。
諾和諾德對LEADER，SUSTAIN 6和PIONEER 6這三項大型心血管結局研究的試驗數據進(jìn)行了事后分析，中位隨訪(fǎng)時(shí)間3.6年后發(fā)現47人患有癡呆（早期輕度阿爾茨海默癥），其中32人使用安慰劑，15人使用了GLP-1藥物（利拉魯肽或司馬格魯肽）。從統計學(xué)上看，癡呆癥的發(fā)生率顯著(zhù)降低了53％，從而為GLP-1治療癡呆提供了進(jìn)一步臨床證據。
諾和諾德啟動(dòng)了3700例早期阿爾茨海默病患者的關(guān)鍵兩個(gè)III期研究，主要評估口服司美格魯肽（14mg，每日1次）相比安慰劑治療早期A(yíng)D的療效和安全性差異，給藥時(shí)間預計持續大約2年。
此前全球用于臨床治療AD的藥物只有5款，并且多只是對癥狀的控制，包括美金剛等，直至綠谷制藥的GV-971的問(wèn)世打破了在A(yíng)D治療領(lǐng)域17年無(wú)上市新藥的僵局，雖然此款藥物備受爭議，但上市不久即賣(mài)斷貨。
新藥研發(fā)不易，未滿(mǎn)足的巨大治療需求也伴隨著(zhù)巨大的研發(fā)風(fēng)險。
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