進入2021年，HER2 ADC藥物屢次刷屏，從DS-8201到BAT8001，再到ARX788，動作頻頻。
1月15日，Enhertu晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應癥獲FDA批準，成為首 個被批準治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯藥物。1月末，阿斯利康公布了Enhertu上市首年的業(yè)績：全球銷售2億美元，成績十分驕人，其中阿斯利康從第一三共獲得9400萬元的凈利潤分成。
2月8日，百奧泰的BAT8001主要療效指標PFS相比對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）未達到預設的優(yōu)效目標。經公司審慎考量，中止BAT8001的臨床試驗。BAT8001是由抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的硫醚鍵與毒素-連接子Batansine（一種美登素衍生物）形成共價連接而成的一款ADC藥物。
2月24日，新碼生物（浙江醫(yī)藥）收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的注射用重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯物（ARX788）的《藥物臨床試驗批準通知書》，同意開展用于胃癌和胃食管連接部腺癌治療的II/III期臨床試驗。
三則消息，有樂觀、有悲觀，國內HER2 ADC藥物上市沖刺在即。
一
全球的競爭
ADC藥物即抗體偶聯藥物，是將單克隆抗體（Antibody）藥物的高特異性和小分子細胞毒 藥物（Cytotoxic drug）的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性，減少毒副作用。與傳統的完全或部分人源化抗體相比，ADC因為能在腫瘤組織內釋放高活性的細胞毒素而理論上療效更強。
HER2 ADC即靶向HER2的ADC藥物，目前全球共兩款HER2 ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年獲FDA批準上市，獲批的適應癥包括HER2陽性轉移性乳腺癌和HER2陽性早期乳腺癌；后者于2019年12月獲FDA批準上市，適應癥為HER2陽性乳腺癌，2021年1月將適應癥拓展至HER2陽性胃或胃食管交界腺癌。
（1）Kadcyla
Kadcyla于2013年上市后，憑借顯著的療效和獨特的機制，迅速在全球市場嶄露頭角，2019年已躋身“重磅炸 彈”行列，2019年全球銷售額達13.93億瑞士法郎。2020年銷售額更是達到17.45億瑞士法郎，同比增長25%。
2020年1月22日，Kadcyla在國內上市，適應癥為接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。但目前TDM-1售價較為昂貴，100mg的售價為19282元/支，以50kg患者為例，考慮買七贈七的贈藥計劃后，年治療費用約26萬元。根據Wind醫(yī)藥庫，2020年Kadcyla樣本醫(yī)院銷售額達1665萬元。
值得一提的是，Kadcyla位于2020年醫(yī)保談判目錄中并嘗試沖擊醫(yī)保，但最終由于價格因素未成功納入。筆者認為，Kadcyla作為國內目前唯一一款上市的HER2 ADC，空間廣闊，降價動力不足。但隨著DS-8201等HER2 ADC國內上市的逼近，Kadcyla納入醫(yī)保的動力將更加強烈，有望于2021年納入醫(yī)保。
（2）Enhertu
Enhertu是HER2 ADC藥物中當之無愧的Best in class藥物。在一項名為DESTINY-BREAST01的關鍵Ⅱ期臨床試驗中，納入了184例T-DM1耐藥/難治性的HER2陽性轉移性乳腺癌女性患者，所有患者接受Enhertu（每3周一次，每次5.4mg/kg）治療。療效數據顯示，試驗ORR高達60.9%，其中，6%患者完全緩解（CR），54.9%患者達到部分緩解（PR），所有患者和無癥狀腦轉移患者的中位PFS分別為16.4個月和18.1個月。超過1年的PFS和6%的CR率令全球震驚，奠定了Enhertu的霸主地位。
在如此出色的數據背后，蘊藏著Enhertu藥物精妙的設計。一方面，Enhertu使用的細胞毒 藥物為一種創(chuàng)新DNA拓撲異構酶抑制劑，該抑制劑活性為伊立替康的10倍，相較于微管抑制劑，更不容易在乳腺癌患者中出現耐藥；另一方面，Enhertu采用了可剪切Linker，小分子毒素可透過細胞膜，進入附近低表達的腫瘤細胞中，發(fā)揮旁觀者效應（bystander effect），更好地殺滅腫瘤。
2021年1月，Enhertu的胃癌適應癥更是搶先一步，率先獲FDA批準上市。與伊立替康/紫杉醇組相比，Enhertu的療效數據亮眼，EnhertuVS化療組OS為12.5個月 VS 8.4個月，PFS為5.6個月 VS 3.5個月，成為全球首 個獲批治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯藥物。
二
國內的布局
目前，國內布局HER2 ADC的企業(yè)包括榮昌生物、浙江醫(yī)藥（新碼生物）、東曜藥業(yè)、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等。其中，研發(fā)居前的包括榮昌生物（Ⅲ期、NDA）、浙江醫(yī)藥（Ⅱ/Ⅲ期）、東曜藥業(yè)（Ⅲ期）。
榮昌生物的RC48使用的為對HER2具有高度選擇性的新型抗體disitamab。與曲妥珠單抗相比，disitamab對HER2親和力更高，EC50為6.4pM，而曲妥珠單抗的EC50達20.1。由于親和度高，因此，臨床達標的劑量可能相對更低，副作用可能更小。
2020年8月，RC48的HER陽性晚期或轉移性胃癌適應癥申報上市，并納入優(yōu)先審評審批程序，成為國內首 個申報晚期胃癌適應癥上市的HER2 ADC藥物。
浙江醫(yī)藥的ARX788由曲妥珠單抗與AS269偶聯而成。AS269全稱Amberstatin，是Ambrx公司專有的、強效的微管蛋白抑制劑，可與抗體內合成氨基酸形成高度穩(wěn)定的共價鍵。ARX788的核心技術在于非天然氨基酸定點偶聯技術，通過引入非天然氨基酸pAF，定點偶聯細胞毒 藥物AS269，形成穩(wěn)定性高、均一性好的肟鍵，降低細胞毒 藥物在體內的脫靶**。
從競爭格局上看，盡管目前國內僅有Kadcyla一款HER2 ADC獲批上市，但是，HER2 ADC擁擠的研發(fā)管線令人擔憂。前面有Kadcyla的先發(fā)優(yōu)勢以及DS-8201出色的臨床數據壓陣，后面有諸多創(chuàng)新藥企業(yè)的追趕，更不乏恒瑞、科倫這樣的制藥龍頭，一旦他們的產品上市，盡管姍姍來遲，憑借強大的市場營銷能力，亦能給市場帶來巨大的變數。
因此，制藥企業(yè)應從加速研發(fā)和布局小適應癥等思路著手變革。一方面，與時間賽跑，加速研發(fā)，爭取獲得更加積極的臨床結果，迫不得已時選擇“壯士斷腕”亦不失為一種智慧，正如百奧泰的BAT8001，中止臨床，將寶貴的資源聚焦于Trop-2 ADC等品種；另一方面，選擇一條人跡罕至的道路，避免在乳腺癌、胃癌等適應癥上扎堆，唯有如此，方有機會以Ⅱ期數據上市，減少研發(fā)成本并縮減研發(fā)周期。這里，不得不夸榮昌生物領導者的遠見，早早布局了胃癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細胞肺癌等適應癥，未來有望多點開花，成為HER2 ADC國內市場的弄潮兒。
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