B細胞成熟抗原（BCMA）不僅是多發(fā)性骨髓瘤最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一，它還是腫瘤治療平臺的試驗場(chǎng)，這些治療平臺在腫瘤領(lǐng)域越來(lái)越成熟，例如抗體-藥物結合物（ADCs）、雙特異性抗體和細胞基治療。因此，圍繞這一靶點(diǎn)的臨床進(jìn)展和交易可能有助于為癌癥治療帶來(lái)實(shí)質(zhì)性變化，并可改變腫瘤領(lǐng)域參與者間的力量平衡。

       BCMA于1992年在巴黎Génétique Moléculaire研究所的Andrea Tsapis實(shí)驗室發(fā)現，它能識別出成熟的B淋巴細胞，并且在功能上促進(jìn)了這些“細胞哨兵”（免疫系統的前線(xiàn)部隊）的壽命。但它也有助于變異的B細胞存活，而變異的B細胞是多發(fā)性骨髓瘤的特征，多發(fā)性骨髓瘤是一種相對常見(jiàn)且仍無(wú)法治愈的骨髓細胞癌。

       對于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，BCMA顯然是設計治療該病藥物的第一個(gè)選擇。開(kāi)發(fā)細胞和基因治療的Poseida Therapeutics公司總裁兼首席商務(wù)官馬克·格根（Mark Gergen）說(shuō)：“BCMA是一個(gè)經(jīng)過(guò)科學(xué)驗證的多發(fā)性骨髓瘤靶點(diǎn)，在商業(yè)意義上，它成為一個(gè)‘衍生’靶點(diǎn)。在多發(fā)性骨髓瘤中，可能有多個(gè)不同的靶點(diǎn)。”CAR自然殺傷（NK）細胞的開(kāi)發(fā)者Fate Therapeutics首席開(kāi)發(fā)官鮑勃·瓦拉梅爾（Bob Valamehr）認為：“BCMA是最全面的，如果想獲得大部分多發(fā)性骨髓瘤患者，這是開(kāi)始的基礎。”

       在2020年12月舉行的美國血液學(xué)學(xué)會(huì )（ASH）會(huì )議上，許多開(kāi)發(fā)BCMA靶向藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的領(lǐng) 先公司發(fā)布了數據。臨床上所有三類(lèi)BCMA靶向免疫療法——ADCs、T細胞結合雙特異性抗體和CAR T細胞治療具有顯著(zhù)的抗腫瘤活性。不過(guò)，格根指出，BCMA療法有相當可觀(guān)的應答率，一些藥物同時(shí)也有嚴重的**。

       抗體的機會(huì )：BCMA藥物研發(fā)重要回顧

       早期針對BCMA的藥物是ADCs：葛蘭素史克（GSK）的Blenrep（belantamab mafodotin）于2020年8月獲得美國FDA的批準，并制定了BCMA靶向藥物的療效標準，但目前該標準已經(jīng)被超越。

       臨床醫生和股票分析師經(jīng)常將癌癥試驗的數據簡(jiǎn)化為一個(gè)簡(jiǎn)單的數字，即總有效率（ORR）——接受治療有腫瘤縮小跡象的患者比例。Blenrep批準時(shí)基于的DREAMM-2臨床試驗，ORR為31%。這在許多其他治療失敗的患者中是一個(gè)令人印象深刻的結果。如果要使用Blenrep，患者必須至少對四種先前的治療沒(méi)有反應，包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑。

       目前至少還有兩種基于BCMA的ADCs正在開(kāi)發(fā)中。阿斯利康MEDI2228的1期研究數據在2020年的ASH上發(fā)布，其最 佳劑量的ORR為61%。此外，Heidelberg制藥公司的HDP-101正處于臨床前階段。

       ADCs是有效的，但有嚴重的副作用。Blenrep的批準附帶了一個(gè)關(guān)于眼部**的黑框警告，包括嚴重的視力喪失，而在MEDI2228的1期試驗中，不良事件阻止了大多數患者使用該藥物，即使是在最大劑量減小的情況下。

       同時(shí)，其他BCMA導向的平臺，如T細胞結合雙特異性抗體和CAR T細胞治療似乎表現更好（雖然直接比較受到研究中患者群體差異的阻礙）。在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，目前至少7個(gè)BCMA導向的T細胞連接器的數據在A(yíng)SH上公布，ORRs在63-83%之間，但有大量的**。

       最難控制的不良反應之一是細胞因子釋放綜合征，部分人認為這是由旁觀(guān)者免疫細胞的普遍激活引起的級聯(lián)反應。細胞因子釋放綜合征的部分解決方案可能在于研發(fā)復雜治療實(shí)體的組成。

       T細胞連接器（或雙特異性抗體）結合兩種抗體樣部分：一種附著(zhù)于腫瘤特異性抗原（例如BCMA），另一種（抗CD3抗體）結合患者內源性腫瘤細胞殺傷T細胞上的CD3抗原。目前尚不清楚BCMA/CD3雙特異性哪種最有效，但其臨床特性可能取決于成分的性質(zhì)和來(lái)源。

       例如，再生元在A(yíng)SH發(fā)布的數據顯示，其REGN5458是目前BCMA/CD3雙特異性抗體中最安全的一種。但仍有39%的患者出現細胞因子釋放綜合征。再生元在REGN5458、REGN5459之后還有另一種BCMA/CD3雙特異性抗體。該公司血液學(xué)轉化和臨床科學(xué)高級副總裁安德烈斯·瑟魯尼克（Andres Sirulnik）指出：“二者主要區別在于抗CD3臂對CD3的親和力，可能通過(guò)調節CD3參與的強度，以?xún)?yōu)化T細胞活化，從而提供一個(gè)不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征和治療窗口。”

       一個(gè)更寬的治療窗口意味著(zhù)一種化合物不必在接近最大耐受劑量的濃度下給藥：對開(kāi)發(fā)者來(lái)說(shuō)，這樣有更大的回旋余地。對于免疫治療，抗體與靶點(diǎn)結合的精確方式將影響治療窗口。對于連接器來(lái)說(shuō)，T細胞結合的性質(zhì)（例如通過(guò)CD3）也可能改變臨床表現。

       TeneoBio是一家小型的域抗體開(kāi)發(fā)公司，不僅與許多公司在抗體靶向癌癥治療領(lǐng)域開(kāi)展合作，而且正在開(kāi)發(fā)自己的BCMA/CD3雙特異性接合器TNB-383B。TNB-383B是TeneoBio免疫治療工具平臺的展示：它由兩個(gè)單獨的BCMA結合抗體域和一個(gè)來(lái)自TeneoBio的“即插即用”CD3抗體庫的CD3+T細胞連接器。

       TeneoBio首席商務(wù)官奧米德·瓦法（Omid Vafa）說(shuō)：“我們將多種CD3結合物與不同的腫瘤抗原結合。這些靶點(diǎn)可能是同一抗原上的雙副抗原表位，也可能是兩個(gè)獨立的腫瘤抗原。”這種結構的靈活性使TeneoBio能夠與吉利德的Kite制藥部門(mén)、Poseida Therapeutics和ArsenalBio簽訂合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)CAR T產(chǎn)品，并與GSK收購的Tesaro以及強生共同開(kāi)發(fā)多特異性抗體。值得注意的是，與GSK的交易涉及實(shí)體癌的治療，這是多特異性靶向抗體的新領(lǐng)域。

       TeneoBio更廣泛的計劃是將其治療資產(chǎn)分拆成獨立的業(yè)務(wù)部門(mén)。一部分被稱(chēng)為T(mén)eneoOne，一種包含靶向BCMA的TNB-383B的工具。艾伯維是TeneoBio的BCMA項目合作伙伴，為開(kāi)發(fā)提供資金，在1期研究完成之前或之后不久，他可以選擇收購TeneoOne。

       擴大細胞治療庫

       ASH大會(huì )上針對BCMA的兩種CAR T細胞產(chǎn)品的ORR數據令人印象深刻：強生cilta-cel（LCAR-B38M CAR T細胞）的緩解率為97%，藍鳥(niǎo)生物bb21217的緩解率為73%，盡管同樣受到廣泛的**反應限制。強生于2017年與傳奇生物公司就LCAR-B38M達成合作，協(xié)議涉及3.5億美元的預付款（見(jiàn)表1），隨后該藥物在當年早些時(shí)候舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上給研究者們留下了深刻印象。

       盡管多家制藥、生物技術(shù)公司都在積極開(kāi)發(fā)T細胞連接器，但致力于CAR T細胞治療的公司卻很少。到目前為止，該領(lǐng)域主要是針對另一種B細胞抗原CD19的治療淋巴瘤的自體細胞療法。

       諾華最初與賓夕法尼亞大學(xué)Carl June的團隊合作，率先開(kāi)發(fā)了首 款CAR T細胞產(chǎn)品，即2017年美國FDA批準的CD19靶向tisagenlecleucel。同樣在2017年，吉利德以119億美元收購了Kite制藥，并將另一種CD19靶向CAR T細胞療法Yescarta（Axicabatgene ciloleucel）推向市場(chǎng)。但百時(shí)美施貴寶（BMS）通過(guò)2019年收購新基，獲得了CAR T先鋒Juno，該公司正努力將其CD19靶向liso-cel通過(guò)美國FDA批準，最終于2021年2月獲得批準。

       BMS還在等待美國FDA對ide-cel的決定，ide-cel是一種BCMA靶向的治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR T細胞療法。與此同時(shí)，該公司已經(jīng)停止了第二種BCMA靶向CAR T細胞療法orva-cel的研發(fā)，注銷(xiāo)了4.7億美元的成本。當技術(shù)發(fā)展迅速時(shí)，備用CAR T細胞療法可能會(huì )被剩下。

       大制藥公司可能不喜歡定制的自體T細胞治療產(chǎn)品。然而，現成的異基因細胞療法看起來(lái)更像傳統的“瓶裝藥物”。如果他們在臨床試驗中取得成功，制藥公司對細胞治療的熱情可能會(huì )迅速改變。“一旦有人破解了異基因CAR T上的代碼，就會(huì )看到一股喂食狂潮，”格根說(shuō)：“多家大型公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域有著(zhù)可觀(guān)的銷(xiāo)售額，但在細胞治療方面幾乎沒(méi)有歷史成績(jì)。如果異基因細胞療法如承諾的那樣奏效，他們就必須接受，因為他們的大部分收入和渠道都可能面臨風(fēng)險。”

       在某些領(lǐng)域，CAR T細胞技術(shù)是模塊化組裝。Poseida有三種針對多發(fā)性骨髓瘤的BCMA導向細胞產(chǎn)品。P-BCMA-101是一種自體產(chǎn)品，可以回收病人自己的細胞；P-BCMA-ALLO1是一種異基因版本，其中基因編輯被用來(lái)消除交叉反應功能；而雙重CAR T（BCMA/CD19）是針對兩種多發(fā)性骨髓瘤抗原的異基因細胞的進(jìn)一步調整。

       Poseida公司研發(fā)主管德文·謝德洛克（Devon Shedlock）說(shuō)：“原型自體產(chǎn)品P-BCMA-101讓公司學(xué)到了很多關(guān)于制造、安全性和效力篩選的知識，最重要的是了解到干細胞記憶T細胞（Tscm）的重要性。疾病復發(fā)或對治療產(chǎn)生耐藥性的機制之一是，許多CAR T細胞不會(huì )粘附在周?chē)５绻苤圃斐鲆环N含有Tscm細胞的產(chǎn)品，使它們能夠（在骨髓中）植入，那么就可以降低復發(fā)的可能性。”對于異基因治療來(lái)說(shuō)，持續使用Tscm細胞在患者體內產(chǎn)生長(cháng)期的骨嵌合體是改善預后的另一種機制。謝德洛克認為：“異基因細胞來(lái)自不同的人，如果異基因細胞不能存活或移植，目前還不清楚沒(méi)有Tscm細胞是否有可能產(chǎn)生持久的反應。”

       在設計模塊化和系統化的系統時(shí)，其他公司已經(jīng)轉向NK細胞-淋巴細胞，與T細胞不同的是，它們不必被抗原呈遞細胞啟動(dòng)。早期臨床應用CAR-NK細胞已顯示出顯著(zhù)降低細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)**。此外，由于它們不會(huì )引起移植物抗宿主反應，它們可能天生適合現成的同種異體應用。

       NK細胞面臨的主要挑戰是，它們比T細胞更難工程化。“NK細胞只是不喜歡吸收DNA，不管是通過(guò)轉導還是轉染。”瓦拉梅爾說(shuō)。因此，Fate Therapeutics在發(fā)展NK細胞的祖細胞中進(jìn)行工程和DNA編輯。在包裝了所有正確的屬性后，iPSC可以作為一個(gè)現成的制造過(guò)程的主細胞系。就像單克隆抗體一樣。

       Fate的BCMA靶向產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床，說(shuō)明了CAR-NK細胞組裝的模塊化性質(zhì)。該候選療法包含激活NK細胞活性的高親和力CD16受體、使NK細胞持續存在的IL-15受體融合和靶向多發(fā)性骨髓瘤細胞的BCMA CAR。除此之外，CD38的表達被敲除，以防止該藥物在與強生Darzalex（daratumumab）等抗CD38抗體聯(lián)合使用時(shí)自毀。

       在BCMA產(chǎn)品領(lǐng) 先的地方，其他的靶向免疫療法也可能接踵而至。異基因T細胞療法和CAR-NK細胞產(chǎn)品等產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)不僅建立在自體細胞技術(shù)的經(jīng)驗基礎上，而且建立在雙特異性抗體和其他T細胞參與變異體的臨床表現的知識基礎上。在制造和掌握宿主抗移植物排斥反應方面的一致性后，可能會(huì )減緩不良反應的發(fā)展，但BCMA靶向藥物正在開(kāi)辟一條具有更持久療效的癌癥治療發(fā)展道路。

       文章參考：

       Will blood cancer medical advances begin with BCMA?