2020年底Genmab和ADC Therapeutics分別都宣布中止其靶向Axl受體激酶ADC藥物enapotamab vedotin和ADCT-601的臨床開(kāi)發(fā)，兩個(gè)ADC藥物的中止開(kāi)發(fā)使得將Axl作為抗癌靶點(diǎn)的機制受到關(guān)注，然而Axl小分子抑制劑和融合蛋白的臨床開(kāi)發(fā)還在繼續。
Axl在腫瘤微環(huán)境中的作用
Axl是受體酪氨酸激酶TAM家族成員之一，AXL受體酪氨酸激酶與Tyro3以及Mer同屬受體酪氨酸激酶的TAM家族。Axl及其配體GAS6在許多惡性腫瘤中均高表達， Gas6誘導Axl二聚化后，Axl受體胞內發(fā)生自身磷酸化，激活Axl受體自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信號轉導，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促進(jìn)腫瘤細胞存活，增殖，遷移，侵襲，血管生成和免疫逃避等。
長(cháng)期以來(lái)，Axl一直都知道與腫瘤有關(guān)，但并不是傳統意義上的致癌驅動(dòng)因子，涉及AXL基因突變、融合、擴增都不高，即使發(fā)現在乳腺癌有擴增和錯義突變，比例也僅有約2%。AXL蛋白在多個(gè)腫瘤細胞中檢測到表達上調，且通常與不良預后有關(guān)。腫瘤的異質(zhì)性一直是腫瘤治療過(guò)程中的的棘手問(wèn)題，鑒于A(yíng)XL在腫瘤細胞多種作用，AXL抑制劑的開(kāi)發(fā)被認為可能主要有兩個(gè)方向，一是耐藥性的腫瘤治療，二是與同樣“通殺”的免疫療法聯(lián)合，增強對異質(zhì)性腫瘤的殺傷力。
盡管之前開(kāi)發(fā)了不少Axl抑制劑，但都并不是 選擇性的Axl抑制劑，包括克唑替尼，其最初被設計為MET的抑制劑，但隨后被發(fā)現對ALK和ROS1激酶具有有效的活性。克唑替尼已經(jīng)發(fā)現了在這些基因改變驅動(dòng)的非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的優(yōu)勢，類(lèi)似的還有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批準用于實(shí)體瘤。另一個(gè)值得注意的是gilteritinib，FLT3/Axl雙靶點(diǎn)抑制劑，Axl過(guò)表達被認為會(huì )導致FLT3抑制劑耐藥性，已獲美國FDA批準用于FLT3突變的復發(fā)難治性AML。
從Bemcentinib看Axl開(kāi)發(fā)
Bemcentinib是First-in-class 的Axl小分子抑制劑，處于I/II期開(kāi)發(fā)階段，主要適應癥為AML和NSCLC，目前已與LDAC聯(lián)用于A(yíng)ML/MDS二線(xiàn)治療作為進(jìn)入首批適應癥。
AM一直是惡性血液腫瘤中難以突破的領(lǐng)域，雖然近年來(lái)有不少靶向藥物獲批，包括BCL-2抑制劑venetoclax，與去甲基化藥物（HMA）聯(lián)用成為AML患者的一線(xiàn)治療新選擇，還有針對特殊突變IDHI、CD33、FLT3的抑制劑等，但FLT3耐藥后的選擇仍然有限。
在Bemcentinib正在進(jìn)行I/II期多隊列試驗中探索了單藥或聯(lián)合用于A(yíng)ML/MDS。
其中在2020年的ASH會(huì )議上公布了正在進(jìn)行試驗的隊列B5的部分結果，11例復發(fā)難治的AML患者ORR為45%，其中4例患者達到完全緩解CR/CRi的中位時(shí)間約為3.8個(gè)月，均為復發(fā)AML患者而7例難治性AML患者均未顯示臨床獲益。另外在7例初治AML患者中，CR率達48%（3/7），mDOR為69.3周。在復發(fā)性和初治的AML患者中看到臨床獲益的結果，且應答時(shí)間較晚，說(shuō)明Axl相關(guān)免疫調節機制在化療耐藥患者中的重要性，且能延長(cháng)疾病穩定時(shí)間。
Bemcentinib也瞄準了NSCLC的市場(chǎng)機會(huì )，在NSCLC領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)自從K藥獲批用于無(wú)特殊EGFR、ALK的NSCLC一線(xiàn)治療后，更多免疫療法沖向一線(xiàn)治療，包括Nivo+Ipilimumab雙免疫療法等，而對于免疫治療后復發(fā)的二線(xiàn)人群治療選擇很少，目前主要治療選擇為如多西他賽或紫杉醇，但ORR不到10%。
業(yè)界看好Axl抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，實(shí)現抗腫瘤協(xié)同作用。目前Bemcentinib在NSCLC主要在于與Pembro聯(lián)用于不同的二線(xiàn)治療三種人群：一是未接受PD-1抑制劑治療；二是僅接受過(guò)PD-（L）1抑制劑單藥治療后進(jìn)展的人群；三是接受過(guò)PD-（L）1+化療聯(lián)合治療后進(jìn)展的人群。主要探索在PD-L1表達較低（PD-L1表達<1%，1-49%）人群中，Axl抑制劑是否能增強Pembro的療效。
隊列A目前結果已經(jīng)顯示bemcentinib聯(lián)合Pembrolizumab在cAXL陽(yáng)性人群中mPFS為8.4個(gè)月，mOS為17.3個(gè)月，均優(yōu)于Pembro單藥用于>1% TPS人群試驗KEYNOTE-010中mPFS=4mos，mOS=14.9mos。隊列B目前結果顯示，對于PD-（L）1抑制劑復發(fā)但AXL陽(yáng)性患者，聯(lián)合療法ORR為14%，mPFS為4.73mos。
考慮到PD-（L）1抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療在NSCLC一線(xiàn)的會(huì )更廣泛的運用，所以Bemcentinib+Pembro作為免疫治療后復發(fā)的二線(xiàn)治療療效就更尤為重要，目前已經(jīng)顯示初步腫瘤應答結果，但最終還是需要進(jìn)行對照試驗來(lái)證明其扭轉腫瘤免疫治療耐藥問(wèn)題的作用。
Axl抑制劑競爭格局
目前Axl抑制劑的開(kāi)發(fā)都集中在高選擇性，兩個(gè)ADC的中止研究可能因為ADC**過(guò)大，在靶向廣泛表達的腫瘤特異受體顯示不出優(yōu)勢。其他Axl抑制劑開(kāi)發(fā)仍在繼續。早在2016年日本住友以首付款2億美元，總金額約6.5億美元收購Tolero 制藥時(shí)獲得了包括TP-0903 在內的四個(gè)產(chǎn)品。2020年中國兩個(gè)制藥企業(yè)也引進(jìn)了AXL抑制劑，分別是葆元醫藥從第一三共引進(jìn)了AB-329的全球開(kāi)發(fā)權。思路迪以2億美元從Aravive獲得AVB-500的大中華區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權，Aravive宣布2021年第一季度會(huì )開(kāi)啟AVB-500用于鉑耐藥性卵巢癌的關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床研究，該產(chǎn)品的這一適應癥已被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予快速通道資格。Bemcentinib 或AVB-500都可能成為最早上市的Axl高選擇性抑制劑。
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