前言
近日，歐盟委員會(huì )（EC）批準了RINVOQTM（upadacitinib，15mg），作為一種每日一次的口服選擇性可逆JAK抑制劑，用于治療對一種或多種DMARDs應答不足或不耐受的成人患者的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎(PsA)。RINVOQ可用作單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。RINVOQ也適用治療對常規治療應答不足的活動(dòng)性強直性脊柱炎（AS）成人患者。EC的批準基于三項關(guān)鍵臨床試驗-SELECT-PsA 1、SELECT-PsA 2和SELECT-AXIS 1的數據支持，證明了RINVOQ在改善多種疾病活動(dòng)度指標中的療效。
Upadacitinib
Upadacitinib是一款由艾伯維開(kāi)發(fā)的新型JAK1抑制劑。2019年8月，Upadacitinib在美國獲得全球首批，用于治療對甲氨蝶呤（MTX）應答不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）成人患者。2019年12月，Upadacitinib獲得歐盟批準，用于治療對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者。在RA中，Upadacitinib批準的劑量為15mg。
目前，艾伯維正在開(kāi)發(fā)Upadacitinib治療多種炎癥性疾病，包括銀屑病關(guān)節炎（PsA）、RA、中軸型脊柱關(guān)節炎（axSpA）、克羅恩病（CD）、特應性皮炎（AD）、潰瘍性結腸炎（UC）、巨細胞動(dòng)脈炎（GCA）。業(yè)界對Upadacitinib的商業(yè)前景非常看好。醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma之前發(fā)布報告預測，Rinvoq在2024年的全球銷(xiāo)售額將達到25.7億美元，成為全球第5大暢銷(xiāo)抗風(fēng)濕藥物。
2020年11月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站公示，艾伯維（AbbVie）公司upadacitinib片和elsubrutinib(ABBV-105)膠囊獲得三項臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)兩款藥物聯(lián)合治療中重度活動(dòng)性系統性紅斑狼瘡（SLE）。Elsubrutinib是艾伯維開(kāi)發(fā)的一款不可逆BTK抑制劑，目前尚未在任何地區獲批上市。
Upadacitinib合成路線(xiàn)概覽
WO 2011068881 A1
美國專(zhuān)利WO 2011068881 A1報道了烏帕替尼的合成方法。該方法以炔基酸酯化合物1為起始化合物，經(jīng)兩步氫化，以及化學(xué)拆分步驟，得到手性羧酸吡咯雜環(huán)化合物。而后，經(jīng)游離、酰氯化、取代反應得到關(guān)鍵中間體6。而后中間體6經(jīng)親核取代反應得到中間體8。中間體8脫boc后，在勞森試劑（Lawesson reagent）的催化下發(fā)生分子內環(huán)化反應，得到中間體9。最終，經(jīng)脫Cbz保護基，CDI成脲基，NaOH脫吡咯Ts保護基，得到目標產(chǎn)物。該路線(xiàn)合成步驟較長(cháng)，需要使用兩次鈀催化氫化;另外手性拆分收率較低，合成成本較高。反應中兩個(gè)關(guān)鍵中間體對接反應需要使用氫化鈉，環(huán)合反應需要使用價(jià)格較貴而且惡臭含硫的勞森試劑，致使工藝放大具有一定難度和危險性。另外，多次脫胺基保護基降低了路線(xiàn)的效率。
WO 2017066775 A1
PCT專(zhuān)利WO2017066775A公開(kāi)了烏帕替尼的改進(jìn)合成方法。該路線(xiàn)以化合物12作為起始原料，經(jīng)4步反應得到羧酸中間體16。而后，在Ru金屬催化劑催化下氫化還原，并通過(guò)化學(xué)拆分的方法得到了手性中間體17。而后，進(jìn)一步得到關(guān)鍵中間體6。中間體6與中間體19在堿的作用下親核取代得到中間體20。最終，得到目標產(chǎn)物。該路線(xiàn)仍然有較多的金屬催化劑的參與。通過(guò)化學(xué)拆分的方法得到關(guān)鍵中間6，其合成效率比較低。
分析上述專(zhuān)利路線(xiàn)發(fā)現，其手性關(guān)鍵中間體6的構建是upadacitinib合成路線(xiàn)的核心之一。關(guān)于關(guān)鍵中間體6的合成方法也有多篇專(zhuān)利報道。
CN 111217819 A
中國專(zhuān)利CN 111217819 A中報道了關(guān)鍵中間體6的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)中，羥基中間體15經(jīng)三氯氧磷氯代得到氯代中間體21。而后，經(jīng)Ni催化劑的格氏試劑取代、酯基水解得到乙基中間體16。接下來(lái)，氫化后化學(xué)拆分得到光學(xué)純中間體22。該路線(xiàn)的特點(diǎn)在于中間體22與米氏酸反應得到米氏酸中間體23，并以溴液或者NBS為溴源，進(jìn)一步轉化為中間體6。
CN 109369659 B
專(zhuān)利CN 109369659 B報道了一條中間體6的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)以羰基中間體24為起始原料，與格氏試劑反應得到羥基中間體25。而后經(jīng)硫酸脫水、堿水解得到中間體16。該專(zhuān)利中，研究者通過(guò)手性Ru金屬催化劑氫化直接得到手性羧酸中間體26，不需要經(jīng)過(guò)化學(xué)拆分，提高了路線(xiàn)的收率。而后，經(jīng)氯代、重氮化、溴代得到目標中間體6。
WO 2020202183 Al
該路線(xiàn)以化合物12為起始化合物，其前5步反應與WO 2017066775 A1中報道的步驟基本一致。得到光學(xué)純中間體5之后，經(jīng)成酰胺、格氏試劑取代、溴代得到中間體6。
結語(yǔ)
銀屑病關(guān)節炎和強直性脊柱炎是多方面影響人體健康的疾病，可導致嚴重疼痛、活動(dòng)受限和持久的結構破壞。在臨床試驗中，upadacitinib的治療效果顯示了其針對上述疾病多種臨床表現的改善作用。upadacitinib獲批用于治療PsA和AS，為臨床醫師提供了一個(gè)重要的新治療選擇，也改善了患者的治療效果，希望該藥能夠早日造福國內患有相關(guān)疾病的患者。
參考文獻
1. WO 2011068881 A1
2. WO 2017066775 A1
3. CN 111217819 A
4. CN 109369659 B
5. WO 2020202183 Al
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