乳腺癌一直是大家談之色變的疾病，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，疾病早期常表現為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大等癥狀，晚期可發(fā)生遠處轉移，威脅患者生命安全。
目前乳腺癌的病因尚不完全清楚，但已經(jīng)發(fā)現諸多與乳腺癌發(fā)病有關(guān)的高危因素，例如月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、不孕及初次生育年齡、哺乳時(shí)間等。除此之外，一些生活方式也與乳腺癌的發(fā)病有一定的關(guān)系，如營(yíng)養過(guò)剩、肥胖、過(guò)度飲酒等。但其潛在的分子機制尚未闡明。
2021年2月16日，美國洛克菲勒大學(xué)Paul Cohen小組在《細胞—代謝》雜志上在線(xiàn)發(fā)表了一篇題為“Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer”的文章，發(fā)現肌酸介導的脂肪細胞與癌細胞之間的交流可能會(huì )調節肥胖引起的乳腺癌。
首先，研究團隊建立了肥胖加速型乳腺癌小鼠模型，并通過(guò)實(shí)驗證實(shí)肥胖小鼠的腫瘤明顯大于正常小鼠的腫瘤，而且高脂飲食的小鼠腫瘤進(jìn)展明顯加快。這表明，熱量消耗的增加和肥胖是在肥胖加速乳腺癌進(jìn)展模型中觀(guān)察到的腫瘤進(jìn)展增加的原因。
為了研究乳腺脂肪細胞和腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的交流作用，研究團隊對癌細胞和鄰近脂肪組織進(jìn)行了轉錄組分析，結果表明：與肥胖對側脂肪相比，肥胖腫瘤周?chē)镜母拾彼犭呋D移酶（Gatm）上調了4.7倍。
Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，脂肪細胞中的缺失減弱了肥胖引起的腫瘤生長(cháng)。進(jìn)一步的實(shí)驗發(fā)現，與正常小鼠相比，肥胖小鼠的腫瘤中肌酸顯著(zhù)增加。與肥胖對照組小鼠的腫瘤相比，敲除Gatm的肥胖小鼠的腫瘤進(jìn)展明顯減少，但仍比正常對照小鼠的腫瘤體積大。這些數據都表明脂肪細胞中Gatm表達的增加高度依賴(lài)于環(huán)境，對肥胖和腫瘤周?chē)h(huán)境中的定位都具有特異性，并且肥胖小鼠的腫瘤含有較高水平的肌酸水平。
隨后，研究團隊通過(guò)癌細胞的轉錄組分析進(jìn)一步鑒定了脂肪細胞中甘氨酸脒基轉移酶（Gatm）和癌細胞中的脂肪酰基輔酶A合成酶（Acsbg1），實(shí)驗表明在肥胖小鼠中，Acsbg1 過(guò)表達細胞產(chǎn)生的腫瘤比對照組大，肥胖Acsbg1 過(guò)表達腫瘤中磷酸肌酸和ATP的含量明顯更高，這些研究表明，Acsbg1是肥胖依賴(lài)性腫瘤生長(cháng)的驅動(dòng)因素，肥胖動(dòng)物中的乳腺癌細胞上調了脂肪酰基輔酶A合成酶Acsbg1，從而促進(jìn)了肌酸依賴(lài)性腫瘤的進(jìn)展。
最后，研究人員也證實(shí)無(wú)論肥胖狀況如何，ACSBG1的表達與更差的腫瘤分級顯著(zhù)相關(guān)。此外，在超重和肥胖女性中， ACSBG1的表達與乳腺癌三陰性狀態(tài)相關(guān)，并預示著(zhù)預后更差。
總而言之，本篇研究揭示了肥胖引起的乳腺癌進(jìn)展腫瘤微環(huán)境中脂肪細胞與癌細胞之間交流的關(guān)鍵節點(diǎn)。這些數據都支持進(jìn)一步研究靶向ACSBG1的預后和治療潛力，特別是在肥胖患者中。此外，本文提供的數據發(fā)現了肌酸在促進(jìn)肥胖依賴(lài)性腫瘤生長(cháng)中的重要作用，并為進(jìn)一步研究肌酸代謝在其他肥胖驅動(dòng)的癌癥類(lèi)型中的作用提供了基礎。
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