眼睛是心靈的窗口。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，在所有健康障礙中，因失明和視力喪失導(dǎo)致的殘障人士數(shù)量排名第二，僅次于聽力損失。其中，導(dǎo)致失明最常見的原因是眼部血管網(wǎng)絡(luò)破裂并引發(fā)組織缺血，導(dǎo)致視覺傳入受到損害。這些原因包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，糖尿病患者視網(wǎng)膜病變以及老年性黃斑變性。這些疾病中代謝供應(yīng)不足的常見后果是血管生成紊亂的第二階段，最終可能導(dǎo)致纖維性瘢痕和視網(wǎng)膜剝離。
目前視網(wǎng)膜血管病的治療效果顯著，但也存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。激光光凝療法、抗VEGF療法等會(huì)加速光感受器的萎縮、誘發(fā)眼部炎癥等。因此，辨別健康和病變血管之間的分子差異并選擇性地消除病理性血管，進(jìn)行針對性的治療，是近年來眼科研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
2021年2月5日，《Cell Metabolism》雜志在線發(fā)表了加拿大蒙特利爾大學(xué)Pamela R. Tsuruda和2UNITY生物技術(shù)公司Przemyslaw Sapieha研究團(tuán)隊(duì)名為“Pathological angiogenesis in retinopathy engages cellular senescence and is amenable to therapeutic elimination via BCL-xL inhibition”的最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了一種有效的bcl-xl小分子抑制劑UBX1967，可選擇性地參與凋亡途徑，阻止病理性血管生成，同時(shí)促進(jìn)視網(wǎng)膜病變的血管修復(fù)。
為了深入了解新生血管形成在缺血性視網(wǎng)膜病變中的作用，研究人員首先使用氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(OIR)小鼠模型，對視網(wǎng)膜進(jìn)行轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄分析。結(jié)果表明，在視網(wǎng)膜病變中，病理性新生血管的高峰期與細(xì)胞衰老的高峰期相吻合，并且增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜中也發(fā)現(xiàn)了衰老細(xì)胞聚集。
視網(wǎng)膜病變中，清除p16INK4a陽性細(xì)胞（衰老細(xì)胞）可減少病理性新生血管的生成，同時(shí)促進(jìn)血管修復(fù)。考慮到bcl-2蛋白家族對細(xì)胞存活和衰老的重要性，研究人員尋找這一途徑的小分子抑制劑，以尋找調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜衰老的新方法。結(jié)果表明，UBX1967可通過抑制bcl-xl促進(jìn)衰老的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。
研究人員進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，向玻璃體內(nèi)單次注射UBX1967可有效抑制病理性新生血管的生成，并可顯著促進(jìn)血管再生。ABT-263(Navitoclax)是bcl-2和bcl-xl的非特異性抑制劑，也可以減少病理性新生血管，增加血管再生，但效果不如UBX1967。這些結(jié)果表明，UBX1967通過抑制bcl-xl可有效抑制和清除病理性血管，同時(shí)促進(jìn)缺血視網(wǎng)膜中生理性血管再生。這些觀察結(jié)果支持bcl-xl抑制劑對血管性眼病有潛在的治療作用。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)小分子藥物UBX1967，它可以通過抑制bcl-xl靶向清除疾病進(jìn)展過程中的衰老細(xì)胞，抑制病理性血管生成，同時(shí)促進(jìn)生理性血管再生，恢復(fù)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，是一種潛在的治療視網(wǎng)膜病理性血管生成的方法。
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