為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監督管理局決定對甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。現將有關(guān)事項公告如下：

       一、本品的上市許可持有人應依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），提出修訂說(shuō)明書(shū)的補充申請，于2021年5月3日前報國家藥品監督管理局藥品審評中心或省級藥品監管部門(mén)備案。

       修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對所有已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。

       二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，涉及用藥安全的內容變更要立即以適當方式通知藥品經(jīng)營(yíng)和使用單位，指導醫師、藥師合理用藥。

       三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。

       四、患者用藥前應當仔細閱讀說(shuō)明書(shū)，應嚴格遵醫囑用藥。

       五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內本品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。

       特此公告。

       附件：甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       國家藥監局

       2021年2月4日

       附件

       甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、甲巰咪唑口服制劑

       （一）【不良反應】項應包含以下內容

       1.血液和淋巴系統：較多見(jiàn)白細胞減少、粒細胞減少；較少見(jiàn)嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實(shí)驗室指標升高；罕見(jiàn)肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個(gè)案報道。

       3.皮膚及其附件：較多見(jiàn)皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見(jiàn)剝脫性皮炎；十分罕見(jiàn)嚴重的過(guò)敏性皮膚反應，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個(gè)案報道。

       5.內分泌系統：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著(zhù)下降）的不良反應報告。

       6.肌肉骨骼系統：關(guān)節痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、味覺(jué)紊亂（味覺(jué)障礙、味覺(jué)減退、味覺(jué)喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個(gè)案報道。

       8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項應包含以下內容

       1.對甲巰咪唑、其他硫脲類(lèi)衍生物或本品任何輔料過(guò)敏者禁用。

       2.中到重度血細胞計數紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進(jìn)癥導致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項】項應包含以下內容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據報告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開(kāi)始后數周或數月以及再次治療時(shí)均可出現。建議患者在治療初期前3個(gè)月，每周做一次血常規檢查。維持治療期間每月做一次血常規檢查。提醒患者出現口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個(gè)月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開(kāi)始后的12周內，應提醒患者如出現厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時(shí)，應立即就診。

       5.在說(shuō)明書(shū)推薦劑量下，罕見(jiàn)骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。在一些特殊適應癥中（重度疾病，如甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類(lèi)型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進(jìn)行嚴密監測。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動(dòng)力學(xué)方面的數據，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監測下小心地對劑量進(jìn)行個(gè)體化調整，給藥劑量應該盡可能低。

       8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時(shí)間延長(cháng)，并使血清堿性磷酸酶、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑上市后監測報告中發(fā)現了急性胰 腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導致急性胰 腺炎復發(fā)，并且發(fā)病時(shí)間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關(guān)的內容替換為以下內容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障。

       根據流行病學(xué)研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用、高劑量使用時(shí)）可能導致先天性畸形。

       報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴格的個(gè)體獲益/風(fēng)險評估后才能在妊娠期間服用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進(jìn)行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監測。

       （五）【老年用藥】項應修訂為以下內容

       在老年患者中，雖然預期不會(huì )出現藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監測下小心地對劑量進(jìn)行個(gè)體化調整。

       （六）【藥物相互作用】項應包含以下內容

       碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應，而碘過(guò)量可降低該反應。但是，應注意的是在甲狀腺機能亢進(jìn)的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著(zhù)甲狀腺功能逐漸恢復正常時(shí)，這些反應也可恢復正常。需要時(shí)，醫生應調整其劑量。

       （七）【藥物過(guò)量】項應修訂為以下內容

       藥物過(guò)量可導致甲狀腺功能減退，出現代謝降低的相應癥狀，通過(guò)反饋效應，可以激活腺垂體，隨后可出現甲狀腺腫的生長(cháng)。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時(shí)，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑導致的負性后果是未知的。

       （注：甲巰咪唑口服制劑包括甲巰咪唑片和甲巰咪唑腸溶片。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

       二、甲巰咪唑乳膏

       （一）【不良反應】項應包含以下內容

       本品臨床研究中全身不良反應明顯少于口服途徑給藥（20.3％），主要為肝功能異常和白細胞減少，發(fā)生率均為1.4％（1/72）；口服給藥發(fā)生的其它全身性不良反應未見(jiàn)發(fā)生。動(dòng)物研究顯示使用本品后仍有一定的甲巰咪唑全身性暴露（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】），臨床使用本品時(shí)也應關(guān)注可能發(fā)生口服制劑使用中報告的下列不良反應：

       1.血液和淋巴系統：較多見(jiàn)白細胞減少、粒細胞減少；較少見(jiàn)嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實(shí)驗室指標升高；罕見(jiàn)肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個(gè)案報道。

       3.皮膚及其附件：較多見(jiàn)皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見(jiàn)剝脫性皮炎；十分罕見(jiàn)嚴重的過(guò)敏性皮膚反應，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個(gè)案報道。

       5.內分泌系統：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著(zhù)下降）的不良反應報告。

       6.肌肉骨骼系統：關(guān)節痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、味覺(jué)紊亂（味覺(jué)障礙、味覺(jué)減退、味覺(jué)喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個(gè)案報道。

       8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項應包含以下內容

       1.對甲巰咪唑、其他硫脲類(lèi)衍生物或本品任何輔料過(guò)敏者禁用。

       2.中到重度血細胞計數紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進(jìn)癥導致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項】項應包含以下內容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據報告，使用甲巰咪唑口服制劑時(shí)大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開(kāi)始后數周或數月以及再次治療時(shí)均可出現。建議患者在治療初期前3個(gè)月，每周做一次血常規檢查。維持治療期間每月做一次血常規檢查。提醒患者出現口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個(gè)月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開(kāi)始后的12周內，應提醒患者如出現厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時(shí)，應立即就診。

       5.甲巰咪唑口服制劑在說(shuō)明書(shū)推薦劑量下，罕見(jiàn)骨髓抑制。骨髓抑制常與口服高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類(lèi)型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進(jìn)行嚴密監測。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動(dòng)力學(xué)方面的數據，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監測下小心地對劑量進(jìn)行個(gè)體化調整，給藥劑量應該盡可能低。

       8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時(shí)間延長(cháng)，并使血清堿性磷酸酶、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑口服制劑上市后監測報告中發(fā)現了急性胰 腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導致急性胰 腺炎復發(fā)，并且發(fā)病時(shí)間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關(guān)的內容替換為以下內容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障。

       根據流行病學(xué)研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用和高劑量使用時(shí)）可能導致先天性畸形。

       口服制劑報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴格的個(gè)體獲益/風(fēng)險評估后才能在妊娠期間使用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進(jìn)行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監測。

       （五）【老年用藥】項應修訂為以下內容

       在老年患者中，雖然預期不會(huì )出現藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監測下小心地對劑量進(jìn)行個(gè)體化調整。

       （六）【藥物相互作用】項應包含以下內容

       碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應，而碘過(guò)量可降低該反應。但是，應注意的是在甲狀腺機能亢進(jìn)的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著(zhù)甲狀腺功能逐漸恢復正常時(shí)，這些反應也可恢復正常。需要時(shí)，醫生應調整其劑量。

       （七）【藥物過(guò)量】項應修訂為以下內容

       藥物過(guò)量可導致甲狀腺功能減退，出現代謝降低的相應癥狀，通過(guò)反饋效應，可以激活腺垂體，隨后可出現甲狀腺腫的生長(cháng)。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時(shí)，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑導致的負性后果是未知的。

       （注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）