在免疫治療與靶向治療快速發(fā)展的背景下，聯(lián)合治療成為了大勢所趨。在當前所有的這些藥物組合中，熱度很高的，當屬"可樂組合"，也即帕博利珠單抗（商品名：可瑞達，針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑）與侖伐替尼（商品名：樂衛(wèi)瑪，針對抗腫瘤血管生成的小分子抑制劑）的組合，分別取自于兩種藥物商品名的第一個拼音。帕博利珠單抗的江湖地位自然不用多說，但是侖伐替尼的潛力也不容小覷。所以"可樂組合"從誕生之初就吸引了足夠的眼球與關注度，下面，筆者將從臨床應用角度對這一組合進行剖析，希望能夠給大家的系統(tǒng)學習提供一定的幫助。

       "可樂組合"的原理

       帕博利珠單抗屬于針對PD-1/L1的免疫檢查點抑制劑，而侖伐替尼屬于抗腫瘤血管形成的小分子抑制劑， 這便為兩者的聯(lián)合創(chuàng)造了可能。在具體的聯(lián)合機理上，異常增生的腫瘤血管形成可以營造免疫負環(huán)境，也即會加深免疫耐受。如果在此基礎上使用抗血管形成治療重塑腫瘤血管的話，負向的免疫微環(huán)境就有可能會向正向轉變，與此同時，免疫治療自身釋放出來的干擾素能夠進一步重塑血管，最終會產生更多的免疫效應細胞浸潤，從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應。

       "可樂組合"的臨床療效

       1. 肺癌：有效率33%，控制率達80%！

       2020年初，臨床腫瘤學雜志（JCO）公布了一項IB/II期臨床試驗的研究結果，該研究共納入21例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，分別采用帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療vs帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療+侖伐替尼作為治療方案，旨在比較兩種方案對轉移性NSCLC治療中的安全性和有效性。

       結果顯示：

       ①聯(lián)合治療組的總體有效率（ORR）達到了33%，其中有1例完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）為80%。

       ②中位緩解持續(xù)時間（DOR）達到了10.9月，中位無進展生存時間為5.9月。

       ③無論PD-L1表達水平高低，帕博利珠單抗+侖伐替尼可作為多線治療失敗后的挽救治療。

       該研究表明，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在晚期NSCLC的后線治療中展現(xiàn)了強大的療效。

       2. 可樂組合治療膽管癌，或可成為晚期膽道腫瘤一線療法

       本研究為一項單臂試驗，共納入32例晚期膽管癌患者，接受帕博利珠單抗+侖伐替尼的非一線治療。患者中位年齡為56.5歲（49.5-68.5歲）；16例為肝內膽管癌（ICC），10例為肝外膽管癌（ECC），6例為膽囊癌（GBC），所有組織病理學亞型均為腺癌；87.5%的患者ECOG評分狀態(tài)在0-1，其中18例（56.25%）為低分化膽道腫瘤。

       治療結果顯示：32例患者中，53%（17例）的患者疾病穩(wěn)定（SD），25%（8例）部分緩解。ORR為25%， DCR為78.1%， mPFS為4.9個月， mOS為11.0個月。

       至于耐受性方面，疲勞（25例，78.1%）是最主要的癥狀，大多數不良事件安全、可控，不良事件最高是4級（僅有1例胃出血）。

       分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達陽性組（N=11）比PDL1表達陰性組（N=21）表現(xiàn)出更長的PFS（6.3 vs. 4.5個月，P=0.005）和OS（20.7 vs. 8.4個月，P=0.03），說明PD-L1表達水平是一個潛在的預后因子。

       該免疫聯(lián)合療法為晚期膽管癌患者提供了一種新選擇，或可成為晚期膽道腫瘤一線療法。

       3. 可樂組合治療PD-1經治黑色素瘤，ORR達31%

       LEAP-004 II期研究納入了103例既往接受過PD-1/PD-L1單抗或CTLA-4單抗或其他療法后進展的晚期黑色素瘤患者，使用帕博利珠單抗和侖伐替尼治療。入組的患者中，36.9%患者為BRAF V600突變陽性，61.2%患者既往接受過≥2線治療，32%患者接受過BRAF抑制劑±MEK抑制劑，28.2%患者既往接受過PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗治療。

       結果顯示，BIRC評估的總人群ORR為21.4%，DCR為65.0%，中位DoR為6.3個月。在免疫治療耐藥的患者中，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療的ORR達到31.0%?？側巳旱闹形籔FS為4.2個月，中位OS為13.9個月。

       從以上數據來看，對于免疫治療耐藥的患者，使用同類藥物PD-1單抗帕博利珠單抗，再聯(lián)合上侖伐替尼可以取得令人滿意的療效。相信在未來，靶向+免疫組合可能是黑色素瘤的新突破方向。

       4. 子宮內膜癌：二線治療CR達10.6%！成"可樂"組合第一個獲批適應證

       2019年9月，"可樂"組合獲FDA批準用于治療系統(tǒng)治療后疾病進展不適合手術或放療的且不伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的晚期子宮內膜癌患者。該批準是基于單臂II期KEYNOTE-146/Study 111的臨床試驗結果。

       納入94例非MSI-H或dMMR子宮內膜癌腫瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者達到CR，26例（27.7％）患者達到PR，中位PFS為7.4個月。

       這是一項單臂、多中心、開放標簽、多隊列的試驗，納入94例非MSI-H或dMMR子宮內膜癌腫瘤患者，這些患者每天口服20mg侖伐替尼，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗。主要研究終點為ORR和DoR。

       研究結果：

       ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者達到CR，26例（27.7％）患者達到PR；

       mDoR：未達到，69％（n = 25）的患者DoR≥6個月。

       由此可見，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療晚期復發(fā)性子宮內膜癌效果明顯，并且此次獲批讓不伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的子宮內膜癌患者在疾病復發(fā)時有藥可醫(yī)。

       5. 可樂組合治療胃癌有新突破

       EPOC1706研究是一項開放標簽、單臂的II期試驗，旨在評估"K藥+侖伐替尼"在晚期胃癌和食管-胃結合部腺癌患者中的療效和安全性。

       研究總共入組了29例復發(fā)或轉移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例為一線治療，15例為二線治療），沒有HER2陰性、PD-L1表達水平陽性等限定。中位隨訪時間為12.6個月。

       患者每天口服20mg侖伐替尼+每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，直至疾病進展或不可耐受的**。為了評價抗腫瘤效果，研究將ORR作為主要終點。

       具體研究結果如下：

       29例患者中有20例（69%）的病情達到了客觀緩解。排除兩例dMMR（注：dMMR錯配修復缺陷患者，理論上更適合免疫治療）患者，剩余27例患者的ORR仍然達到了70%。且接受一線和二線治療患者的ORR相似。

       29例患者中1例（3％）患者達到了完全緩解，19例（66％）患者達到了部分緩解，其余的9例（31％）患者病情穩(wěn)定，且這9例患者中8例的腫瘤大小有所減小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高達到100％。

       中位總生存期尚未達到，但治療12個月的生存率已超過70%。這一生存率也已經高于目前各種臨床試驗數據，展示了免疫治療獲得長期生存的特點。

       6. "可樂"組合治療肝癌

       "可樂"（K藥+侖伐替尼）組合一線治療不可切除的肝癌患者的臨床研究KEYNOTE-524/Study116數據，在2018年ASCO年會上，首次公布便引起國內外眾多學者關注。在2019年ESMO會議上，該聯(lián)合方案更新了臨床數據：在可評估的67位患者中，ORR高達44.8%，OS達到了20.4個月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創(chuàng)下了肝癌治療新歷史。該方案已獲FDA突破性療法認定(BTD)，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌患者。

       在今年的ASCO壁報討論中，也更新了該項研究的臨床數據（摘要號：4519，壁報號：127）。中位隨訪10.6個月時，37名患者繼續(xù)接受治療；平均治療時間為7.9個月。

       研究結果：

       1、中位OS：22.0個月(95% CI ,20.4~NE)；

       2、中位PFS：9.3個月(95% CI, 7.1~9.7)；

       3、ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達11%。

       4、 不良反應

       ≥3級不良反應發(fā)生率為67%；≥4級不良反應發(fā)生率為4%，最常見的3級TRAE是高血壓(17%)。

       在聯(lián)合治療已經成為腫瘤治療大勢所趨的前提下，"可樂組合"無疑成為了晚期腫瘤治療的流量擔當，憑借著可觀的療效，這一組合的橫空出世確實給很多晚期腫瘤患者帶來了新的選擇與希望，而且也甚至為當前乃至未來的腫瘤藥物研究與發(fā)展提供了很好的思路與借鑒。但是，除了子宮內膜癌以外，這一組合離當前大范圍的臨床應用還存在著一定的差距，除了高昂的治療費用以外，長期毒副反應，耐藥機制的闡明，預測療效標記物鑒定等也是該組合需要重點解決的問題。站在臨床的角度，應用時必須充分評估風險與獲益，只有這樣，才有可能在利用有限資源的前提下，將最新的治療理念實實在在的轉化為患者的生存獲益。

       展望2021年，相信腫瘤治療領域也將是豐收的一年！在無數科學家和制藥企業(yè)的努力下，會交出更漂亮的成績單，尤其是在靶免聯(lián)合領域。

       參考來源：

       1.MakkerV,RascoD,VogelzangNJ,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019;20:711-718.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30020-8；

       2.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.

       3.747P-Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results.