一文盡識：奧希替尼（9291）的技術(shù)特點(diǎn)和臨床特征

熱門(mén)推薦： rociletinib , 奧希替尼 , T790M ,

來(lái)源：新浪醫藥新聞

2021-02-02

奧希替尼，是近年來(lái)“替尼類(lèi)”藥物家族中受關(guān)注度較高的品種之一。它有很多光環(huán)，如“首個(gè)上市的3代EGFR抑制劑”、“阿斯利康研發(fā)最快的項目之一”、“不到3年完成臨床到上市”、“由2線(xiàn)晉升為1線(xiàn)治療”、“上市5年年銷(xiāo)實(shí)現30億美元”，等等。

未解決的臨床需求

甲磺酸奧希替尼（Osimertinib mesylate），開(kāi)發(fā)公司為英國的阿斯利康，為不可逆EGFR-T790M抑制劑，基于II期臨床的客觀(guān)緩解率和持續應答時(shí)間等數據，獲FDA快速批準上市，用于治療接受EGFR-TKI治療后EGFR-T790M突變的NSCLC。2015年獲批，2017年全球銷(xiāo)售額近10億美元，2019年全球銷(xiāo)售額＞30億美元。

PS：T790M突變是指EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點(diǎn)的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，即T790M，基因水平表現是ACG突變成ATG；T790M改變EGFR酪氨酸激酶結構域構型，TKIs與EGFR結合障礙導致耐藥。

知識產(chǎn)權布局與國內注冊狀態(tài)

奧沙替尼的核心化合物專(zhuān)利，其PCT申請的國際公開(kāi)號為WO2013014448A1（申請日2012.07.25），已在美國、日本、中國獲得授權；US公開(kāi)號為US8946235B2，CN公開(kāi)號為CN104109151A/CN10410916A/CN103702990B（申請日2012.07.25）。

除化合物專(zhuān)利外，當前的制劑專(zhuān)利國際公開(kāi)號為WO2015101791A1（申請日2015.01.02），適應癥專(zhuān)利國際公開(kāi)號為WO2015150826A1（申請日為2015.04.02）。

該品種的國內藥品注冊，原研公司阿斯利康最早于2014年6月申請化藥進(jìn)口IND，并在這之后相繼以5類(lèi)藥、2類(lèi)藥分別進(jìn)行申報注冊，但至今尚無(wú)國內制藥公司對該品種進(jìn)行仿制注冊申報。

奧希替尼臨床前數據特點(diǎn)

在EGFR重組酶實(shí)驗中，奧希替尼對L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分別為1、12nmol·L-1，對野生型EGFR的活性極低，對L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。

在PC9（19Del）或H1975（L858R/T790M）的小鼠異種移植模型中，每日給予1次奧希替尼以劑量依賴(lài)性方式誘導腫瘤明顯縮小。在這兩種模型中，以2.5mg·kg-1·d-1的劑量時(shí)開(kāi)始觀(guān)察到腫瘤縮小，5mg·kg-1·d-1的奧希替尼組與6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼組相比，吉非替尼組小鼠的腫瘤縮小速度較慢并且在90d后腫瘤再次出現增長(cháng)，而奧希替尼組的腫瘤在觀(guān)察期內持續縮小且沒(méi)有出現反彈。

體外藥動(dòng)，對體外人肝細胞（肝微粒體）代謝作用廣泛，血漿蛋白結合率較高。藥物相互作用，對相關(guān)的細胞色素P450酶系的IC50值為uM級別；安全性評價(jià)，hEGR的IC50值為微摩爾級別，Ames和微核試驗均為陰性。

另，雖然胰島素樣生長(cháng)因子1受體和胰島素受體在其激酶結構域中也具有甲硫氨酸，類(lèi)似于T790M EGFR受體，但奧希替尼及其代謝產(chǎn)物對該受體家族沒(méi)有活性。

奧希替尼臨床數據特點(diǎn)

AURA/AURA2：針對411例（67.9％為EGFR19外顯子缺失，28.7％則為L(cháng)858R突變）至少接受1次EGFR抑制劑治療的EGFR-T790M突變陽(yáng)性的晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗顯示，397名患者中ORR為61％，客觀(guān)反應人數為242名，其中有240人出現部分應答（PR），2人出現完全應答（CR）。

AURA3：奧希替尼對比鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞化療治療經(jīng)一線(xiàn)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的NSCLC的隨機III期臨床，結果顯示419例T790M突變患者（2:1隨機分配至治療組和鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞化療組），奧希替尼組較培美曲塞化療組PFS明顯改善，分別為10.1vs4.4個(gè)月，ORR也明顯優(yōu)于化療組，分別為71%vs31%，中位緩解持續時(shí)間奧希替尼組達到9.7個(gè)月，而化療組僅為4.1個(gè)月。奧希替尼最常見(jiàn)的相關(guān)不良反應為腹瀉（29%）和皮疹（28%），≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%，明顯低于化療組34%。此外，在A(yíng)URA3研究腦轉移亞組分析中，伴有CNS轉移的患者116例，其中可評估療效患者46例；奧希替尼組的ORR和中位DOR分別為70%和8.9個(gè)月，明顯優(yōu)于化療組的31%和5.7個(gè)月。表明奧希替尼是具有CNS轉移的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的首選治療方案，可以避免全腦放射造成的認知功能障礙。

在臨床試驗中，奧希替尼表現了較好的耐受性，其不良反應發(fā)生率要明顯低于第1、第2代EGFR-TKI；在240mg/d劑量下，沒(méi)有觀(guān)察到中毒反應。最常見(jiàn)的不良反應發(fā)生率為腹瀉（42%），皮疹（41%），皮膚干燥（31%），神經(jīng)**（25%），4.4%的病人因為耐受性原因，減少給藥劑量或終止治療。導致劑量減少或者治療中斷的主要原因是QT間期延長(cháng)（2.2%）和嗜中性白血球減少癥（1.9%）；嚴重不良反應的發(fā)生率為2%，主要是導致肺炎和肺栓塞。

曾經(jīng)的同期競品-Rociletinib（CO1686）

奧希替尼的早期競爭對手，并非我國國內的阿美替尼、艾維替尼、艾氟替尼，而是Clovis Oncology Inc開(kāi)發(fā)的Rociletinib（CO1686），但可惜的是，其在數據方面一直未能突破奧希替尼。如奧希替尼I期臨床的AURA試驗ORR達77%，中位PFS為19.3月；而Rociletinib的I/II期TIGER-X研究數據顯示，46名有T790M突變患者的ORR為59%，且主要不良反應是高血糖。且由于在數據方面整體未能趕超奧希替尼，在最后的NDA階段，FDA咨詢(xún)委員會(huì )以12:1的投票結果否決了Rociletinib的上市申請。

上市后的臨床試驗進(jìn)展

奧希替尼自上市至今，臨床試驗一直沒(méi)有中斷，比如在我國國內原研公司阿斯利康仍在進(jìn)行著(zhù)多項臨床試驗。

未來(lái)

奧希替尼在上市之初，外界對該品種的市場(chǎng)預期為30億美元，AZ僅用4年的時(shí)間即實(shí)現了這一預期；且隨著(zhù)一線(xiàn)治療的全面鋪開(kāi)，奧希替尼的能量還在更大地釋放；但其不可避免的耐藥問(wèn)題，也正在明顯地呈現出來(lái)。對此，原研AZ已經(jīng)開(kāi)展了部分臨床試驗來(lái)試圖解決T790M繼發(fā)的突變問(wèn)題，尤其是在聯(lián)合用藥方面；而與此同時(shí)，EGFR-TKI 4代藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)在路上；故，針對于EGFR-TKI的研發(fā)之路，還將繼續火熱下去！

參考來(lái)源：

1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD

2.臨床試驗登記官網(wǎng)http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014

4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get

5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/

6.第3代EGFR抑制劑OsimertinibMesylate.CNKI

7.非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥機制及治療策略.CNKI

8.非小細胞肺癌EGFR基因靶向治療研究進(jìn)展.CNKI

9.FDA官網(wǎng)

10.CDE官網(wǎng)

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