MYC癌蛋白是大多數人類(lèi)癌癥的主要驅動(dòng)力，每年造成近三分之一癌癥相關(guān)的死亡。其能夠同時(shí)充當轉錄激活因子和阻遏因子，通過(guò)與其他輔助因子互作結合，調節細胞周期和凋亡，蛋白質(zhì)合成與代謝，基因組穩定性和血管生成。由于當前的治療和研究手段中難以靶標MYC，因此抑制其他蛋白質(zhì)與MYC的互相作用被認為是當前新的抗癌療法發(fā)展的方向。
近日，來(lái)自美國范德堡大學(xué)的研究人員在《eLife》上發(fā)表了題為MYC regulates ribosome biogenesis and mitochondrial gene expression programs through its interaction with host cell factor–1的研究成果，鑒定出HCF-1是MYC的關(guān)鍵輔助因子，二者互作的調控影響細胞的生長(cháng)、氨基酸代謝、核糖體生物發(fā)生及線(xiàn)粒體功能，而破壞這種相互作用會(huì )促進(jìn)體內腫瘤的快速和持續消退，可作為開(kāi)發(fā)新型抗MYC療法的重點(diǎn)。
宿主細胞因子HCF-1是細胞增殖過(guò)程中必需的染色質(zhì)相關(guān)蛋白，可在未感染的細胞中作為細胞轉錄因子的輔助因子發(fā)揮作用。研究人員首先在MYC的HBM序列中引入許多突變對其與HCF-1的互作能力進(jìn)行分析，發(fā)現在HBM序列4個(gè)殘基均突變?yōu)楸彼幔?A）后，MYC—HCF-1的相互作用被破壞了。
那么互作能力的破壞對細胞會(huì )有什么影響呢？研究人員選擇Burkitt淋巴瘤（bl）細胞進(jìn)一步檢測后，發(fā)現MYC–HCF-1的互作促進(jìn)了培養中這些BL細胞的谷氨酰胺依賴(lài)性和快速增殖狀態(tài)，而這也是單獨的MYC所具有的能力；此外，由4A突變導致的MYC–HCF-1互作消失也直接或間接的影響了細胞內天冬氨酸、谷氨酰胺等氨基酸水平的升高。
對MYC-HCF-1相互作用不同狀態(tài)的細胞進(jìn)行轉錄組分析后，研究人員發(fā)現4A突變導致了與核糖體生物發(fā)生，tRNA代謝和線(xiàn)粒體基質(zhì)相關(guān)的基因表達下調，這也表明MYC-HCF-1互作可能在促進(jìn)核糖體生物發(fā)生并維持線(xiàn)粒體功能的基因表達中起著(zhù)重要作用。
ChIP-Seq對互作的直接轉錄靶標鑒定結果表明，BL細胞中染色質(zhì)上的大多數HCF-1N結合位點(diǎn)也被MYC結合，主要位于與HCF-1相關(guān)的線(xiàn)粒體包膜、細胞周期以及核糖核蛋白復合物的生物發(fā)生等功能的基因啟動(dòng)子近端，且其中近三分之一基因表達受4A突變的影響。這也說(shuō)明核糖體生物發(fā)生和線(xiàn)粒體連接的基因是MYC-HCF-1相互作用的直接靶點(diǎn)，受其互作的正調控。
此外，研究人員還發(fā)現，MYC與HCF-1的相互作用并不會(huì )影響這兩種蛋白質(zhì)結合其染色質(zhì)結合位點(diǎn)的能力。由于MYC調節核糖體和線(xiàn)粒體生物發(fā)生的能力是其致瘤性的核心，因此研究人員猜測破壞其與HCF-1的互作可能會(huì )影響B(tài)L細胞體內建立和維持腫瘤的能力。通過(guò)測試4A MYC突變體小鼠成纖維細胞腫瘤發(fā)生的狀況，研究人員發(fā)現MYC與HCF-1的相互作用對于維持腫瘤至關(guān)重要，伴隨著(zhù)高水平的細胞凋亡，4A突變導致的互作破壞也促使了小鼠的腫瘤迅速而持續的消失，存活率極大提升。
研究人員表示，目前該研究在小鼠實(shí)驗中表現出了令人興奮的療效，但距離應用于人體癌癥的治療還要很長(cháng)的一段路要走。
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