MYC癌蛋白是大多數(shù)人類癌癥的主要驅動力，每年造成近三分之一癌癥相關的死亡。其能夠同時充當轉錄激活因子和阻遏因子，通過與其他輔助因子互作結合，調節(jié)細胞周期和凋亡，蛋白質合成與代謝，基因組穩(wěn)定性和血管生成。由于當前的治療和研究手段中難以靶標MYC，因此抑制其他蛋白質與MYC的互相作用被認為是當前新的抗癌療法發(fā)展的方向。
近日，來自美國范德堡大學的研究人員在《eLife》上發(fā)表了題為MYC regulates ribosome biogenesis and mitochondrial gene expression programs through its interaction with host cell factor–1的研究成果，鑒定出HCF-1是MYC的關鍵輔助因子，二者互作的調控影響細胞的生長、氨基酸代謝、核糖體生物發(fā)生及線粒體功能，而破壞這種相互作用會促進體內腫瘤的快速和持續(xù)消退，可作為開發(fā)新型抗MYC療法的重點。
宿主細胞因子HCF-1是細胞增殖過程中必需的染色質相關蛋白，可在未感染的細胞中作為細胞轉錄因子的輔助因子發(fā)揮作用。研究人員首先在MYC的HBM序列中引入許多突變對其與HCF-1的互作能力進行分析，發(fā)現(xiàn)在HBM序列4個殘基均突變?yōu)楸彼幔?A）后，MYC—HCF-1的相互作用被破壞了。
那么互作能力的破壞對細胞會有什么影響呢？研究人員選擇Burkitt淋巴瘤（bl）細胞進一步檢測后，發(fā)現(xiàn)MYC–HCF-1的互作促進了培養(yǎng)中這些BL細胞的谷氨酰胺依賴性和快速增殖狀態(tài)，而這也是單獨的MYC所具有的能力；此外，由4A突變導致的MYC–HCF-1互作消失也直接或間接的影響了細胞內天冬氨酸、谷氨酰胺等氨基酸水平的升高。
對MYC-HCF-1相互作用不同狀態(tài)的細胞進行轉錄組分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)4A突變導致了與核糖體生物發(fā)生，tRNA代謝和線粒體基質相關的基因表達下調，這也表明MYC-HCF-1互作可能在促進核糖體生物發(fā)生并維持線粒體功能的基因表達中起著重要作用。
ChIP-Seq對互作的直接轉錄靶標鑒定結果表明，BL細胞中染色質上的大多數(shù)HCF-1N結合位點也被MYC結合，主要位于與HCF-1相關的線粒體包膜、細胞周期以及核糖核蛋白復合物的生物發(fā)生等功能的基因啟動子近端，且其中近三分之一基因表達受4A突變的影響。這也說明核糖體生物發(fā)生和線粒體連接的基因是MYC-HCF-1相互作用的直接靶點，受其互作的正調控。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，MYC與HCF-1的相互作用并不會影響這兩種蛋白質結合其染色質結合位點的能力。由于MYC調節(jié)核糖體和線粒體生物發(fā)生的能力是其致瘤性的核心，因此研究人員猜測破壞其與HCF-1的互作可能會影響B(tài)L細胞體內建立和維持腫瘤的能力。通過測試4A MYC突變體小鼠成纖維細胞腫瘤發(fā)生的狀況，研究人員發(fā)現(xiàn)MYC與HCF-1的相互作用對于維持腫瘤至關重要，伴隨著高水平的細胞凋亡，4A突變導致的互作破壞也促使了小鼠的腫瘤迅速而持續(xù)的消失，存活率極大提升。
研究人員表示，目前該研究在小鼠實驗中表現(xiàn)出了令人興奮的療效，但距離應用于人體癌癥的治療還要很長的一段路要走。
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