1月27日，輝瑞宣布了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）藥物XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要終點(diǎn)結(jié)果，分析顯示，預(yù)先指定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有得到滿足。
輝瑞介紹，ORAL Surveillance研究的主要目的是評(píng)估兩種劑量（5毫克和10毫克，每天兩次）的托法替尼與TNF抑制劑（TNFi）相比，用于治療50歲或以上、至少有一個(gè)額外心血管（CV）危險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的安全性。該研究的共同主要終點(diǎn)是在主要心血管不良事件（MACE）和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌 [NMSC]）方面，與TNFi相比，托法替尼具有非劣效性。
結(jié)果顯示，在對(duì)托法替尼聯(lián)合劑量與TNFi進(jìn)行初步比較后發(fā)現(xiàn)，不符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，研究未達(dá)到共同主要終點(diǎn)。根據(jù)預(yù)先指定的二級(jí)比較，兩種劑量的托法替尼治療組在主要終點(diǎn)方面沒(méi)有差異。
這項(xiàng)研究是美國(guó)FDA要求的上市后試驗(yàn)，包括了4362名接受研究治療的受試者，初步分析發(fā)現(xiàn)，托法替尼治療組出現(xiàn)了135例MACE患者和164例惡性腫瘤患者（不包括NMSC）。基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，托法替尼組有98例發(fā)生心血管事件，而TNFi組只有37例；122名服用托法替尼的患者發(fā)生了癌癥，而42名服用TNFi的患者發(fā)生了癌癥。根據(jù)該藥物治療患者的報(bào)告數(shù)據(jù)分析，最常見(jiàn)的MACE是心肌梗死，最常見(jiàn)的惡性腫瘤（不包括NMSC）是肺癌。在已知的MACE和惡性腫瘤危險(xiǎn)因素患病率較高的受試者中（如年齡較大、吸煙），所有治療組的MACE和惡性腫瘤事件發(fā)生率都較高。
這一結(jié)果并不完全令人感到驚訝，因?yàn)榻陙?lái)JAK抑制劑的藥物警告層出不窮。2019年，美國(guó)FDA曾警告稱，每天兩次服用10毫克Xeljanz會(huì)增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致死亡。輝瑞已經(jīng)指出了安全性問(wèn)題，并將上市后研究中的患者改為5毫克劑量，美國(guó)FDA對(duì)此非常關(guān)注，并對(duì)該藥物發(fā)出了黑框警告。幾個(gè)月后，歐洲藥品管理局（EMA）也發(fā)出警告，建議在面臨高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用任何劑量的Xeljanz。
但是輝瑞指出，目前尚未獲得該研究的完整結(jié)果，除了共同主要終點(diǎn)，還包括但不限于次要終點(diǎn)，如肺栓塞的發(fā)生、受試者的死亡率以及療效數(shù)據(jù)。輝瑞正與美國(guó)FDA以及其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，在獲得完整的結(jié)果和分析后進(jìn)行監(jiān)管審查。
與之前的托法替尼研究不同，ORAL Surveillance研究專門(mén)用于評(píng)估該藥物對(duì)于心血管事件和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此要求受試者年齡為50歲或以上，并且在篩查時(shí)至少有一個(gè)額外的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。這項(xiàng)研究中的所有受試者也需要有接受甲氨蝶呤治療的背景才能入選。
XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）是一種janus激酶1（JAK1）和janus激酶3（JAK3）的抑制劑，其干擾JAK-STAT信號(hào)通路，通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和抑制關(guān)節(jié)組織中STAT1依賴性基因迅速改善疾病。該藥物在美國(guó)已被被批準(zhǔn)用于四種適應(yīng)癥：1）接受甲氨蝶呤治療失敗后的中度至重度活動(dòng)性RA成人患者，2）接受疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）治療失敗后的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者，3）接受腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）治療失敗后出現(xiàn)中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的成人患者，4）2歲或2歲以上活動(dòng)性多關(guān)節(jié)病程的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pcJIA）患者。
第四項(xiàng)適應(yīng)癥于2020年9月獲得最新批準(zhǔn)，其標(biāo)志著托法替尼成為美國(guó)第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療pcJIA的JAK抑制劑。但現(xiàn)在看來(lái)，該藥物的心血管和致癌風(fēng)險(xiǎn)使其市場(chǎng)營(yíng)銷面臨更大的挑戰(zhàn)。除此之外，輝瑞還面臨著來(lái)自腫瘤壞死因子抑制劑的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，比如艾伯維的Humira（修美樂(lè)），以及另一個(gè)強(qiáng)大的JAK抑制劑對(duì)手——艾伯維的Rinvoq。后者已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療RA，艾伯維也在尋求對(duì)Rinvoq治療潰瘍性結(jié)腸炎的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
雖然輝瑞研發(fā)管線中也有多款第二代JAK抑制劑正在研發(fā)中，但隨著艾伯維Rinvoq獲得批準(zhǔn)，以及未來(lái)18個(gè)月將有不止一種新藥進(jìn)入市場(chǎng)，這一領(lǐng)域正變得越來(lái)越擁擠，加爾表示，“已經(jīng)無(wú)法確定輝瑞的戰(zhàn)略是否會(huì)發(fā)揮作用。”預(yù)計(jì)輝瑞2020年財(cái)務(wù)報(bào)告中Xeljanz的銷售額為24億美元，2025年該產(chǎn)品將達(dá)到銷售峰值，但僅為28億美元，并將于2026年失去專利保護(hù)。
目前，輝瑞在JAK抑制劑方面的后續(xù)研究主力為abrocitinib。該公司預(yù)計(jì)美國(guó)FDA將在今年4月對(duì)這款治療特應(yīng)性皮炎的藥物做出審批決定。這將使輝瑞與賽諾菲/再生元的重磅暢銷藥Dupixent（可能還有Rinvoq）同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)。艾伯維也在瞄準(zhǔn)特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)，并期待美國(guó)FDA在今年下半年做出裁決。
輝瑞預(yù)計(jì)abrocitinib治療特應(yīng)性皮炎的年銷售額將達(dá)到30億美元，但鑒于該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，分析師對(duì)此表示懷疑。而且圍繞著整個(gè)JAK抑制劑的安全問(wèn)題持續(xù)困擾著分析師。
參考來(lái)源：
1.Pfizer’s RA Hopeful Fails to Meet Co-Primary Endpoint in Safety Study
2.PFIZER SHARES CO-PRIMARY ENDPOINT RESULTS FROM POST-MARKETING REQUIRED SAFETY STUDY OF XELJANZ® (TOFACITINIB) IN SUBJECTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)
3.Pfizer’s Xeljanz fails RA safety study, making a tough rivalry with AbbVie's Rinvoq even tougher
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