在血液癌癥的治療中，CAR-T細胞療法獲得了很多的成就，各家藥企和研究機構圍繞CAR-T的競爭也十分激烈。全球目前已有3款CAR-T細胞療法獲批上市，而處于臨床和臨床前階段的CAR-T細胞療法更是多達500個(gè)。在CAR-T高療效的背后，安全性也一直備受關(guān)注，細胞因子釋放綜合癥（CRS）便是其中之一。
如果CAR-T細胞在被輸注入患者體內后發(fā)生增殖不受控的情況，則可能會(huì )引發(fā)CRS，導致的**反應輕到發(fā)燒，重到器官衰竭，危及生命。科學(xué)家們也正在研究如何更好地控制CAR-T細胞的體內活性。
1月6日，Science Translational Medicine發(fā)表了一篇CAR-T細胞開(kāi)關(guān)的相關(guān)研究，Dana-Farber癌癥研究所和麻省總醫院癌癥中心的研究人員發(fā)現，利用一種常用的癌癥藥物來(lái)那度胺，可以實(shí)現CAR-T細胞的開(kāi)啟或關(guān)閉。使用來(lái)那度胺可以使具有OFF開(kāi)關(guān)的T細胞失活，而具有ON開(kāi)關(guān)的T細胞則需要同時(shí)使用來(lái)那度胺和靶抗原才能激活，從而可以控制T細胞激活的時(shí)間。
研究人員使用靶向蛋白降解技術(shù)來(lái)創(chuàng )建CAR-T細胞的開(kāi)關(guān)系統。在細胞中，E3（泛素）連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之后，細胞內的蛋白 粉碎機（即，蛋白酶體）會(huì )降解被標記的靶蛋白。2004年，來(lái)自以色列和美國的三位科學(xué)家曾因發(fā)現“泛素介導的這種蛋白質(zhì)降解過(guò)程”獲諾貝爾化學(xué)獎。來(lái)那度胺就是借助了這一機制來(lái)發(fā)揮作用。這類(lèi)藥物可重定向E3泛素連接酶CRL4CRBN，從而使轉錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，導致IKZF1和IKZF3被蛋白酶體降解。
在OFF開(kāi)關(guān)中，研究人員設計了降解標簽，并且系統篩選確定了對來(lái)那度胺誘導的降解敏感性增強的"超級降解"標簽，當這種降解標簽貼在CAR上時(shí)，來(lái)那度胺（或另一種沙利度胺類(lèi)似物）將誘導貼上降解標簽的CAR的泛素化和蛋白酶體降解，從而阻止T細胞繼續識別癌細胞。由于這些工程化的T細胞會(huì )持續制造CAR蛋白，在來(lái)那度胺治療后，新的CAR蛋白會(huì )不斷積累，T細胞的抗腫瘤功能會(huì )得到恢復；在ON開(kāi)關(guān)結構中，研究人員設計了一個(gè)來(lái)那度胺誘導的二聚體系統，開(kāi)發(fā)了需要來(lái)那度胺和靶抗原同時(shí)激活的CAR。
在體內實(shí)驗中，研究人員使用具有與來(lái)那度胺相似活性和**并且具有相同的降解特異性的泊馬度胺評估ON-開(kāi)關(guān)CAR-T細胞在體內的抗腫瘤效力，因為泊馬度胺的體內半衰期比來(lái)那度胺更長(cháng)。
NSG小鼠被植入了CD19+螢光素酶和人套細胞淋巴瘤細胞，在泊馬度胺治療期間，研究人員觀(guān)察到總體腫瘤負擔減少，T細胞擴增增強。而在泊馬度胺治療停止后，殘留的腫瘤負擔擴大，T細胞群縮小。
超級降解標簽的添加使來(lái)那度胺可以對CAR-T細胞效應器功能進(jìn)行關(guān)閉，每天使用來(lái)那度胺或泊馬利度胺治療會(huì )暫時(shí)停止CAR的表達，CAR的豐度在停藥后得到恢復，而且抗腫瘤效力得到了保留。
此外，泊馬利度胺能限制細胞因子的釋放。與未經(jīng)治療的小鼠相比，每日1次或每日2次泊馬度胺治療時(shí)，IFN-γ的濃度分別降低了4倍和6倍，每日泊馬度胺治療還可使IL-2濃度降低4倍。
總的來(lái)說(shuō)，這種開(kāi)關(guān)系統的可逆性將來(lái)可能用于暫時(shí)中止患者體內的CAR-T細胞治療，減輕短期**，而且對癌癥的長(cháng)期治療作用也能得到保留。
"我們的長(cháng)遠目標是擁有多種控制不同開(kāi)關(guān)的藥物，這樣科學(xué)家們就可以開(kāi)發(fā)越來(lái)越復雜的細胞療法。"論文通訊作者Benjamin Ebert教授總結道。
參考資料：
1# M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020)
2# Scientists create ON-OFF switches to control CAR T cell activity（來(lái)源：Dana-Farber 癌癥研究所）
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