2021年1月11日~14日在線(xiàn)上舉行的JP摩根醫療保健大會(huì )，整年忙碌于剝離仿制藥業(yè)務(wù)的輝瑞表示將繼續重金投資小型Biotech公司，繼續扶持小弟，同時(shí)也對一些新興技術(shù)、新型療法的未來(lái)潛力表示期待。
CEOAlbertBourla表示，輝瑞去年設立的投資基金“輝瑞突破性增長(cháng)倡議”（PBGI）準備了5億美元資金，目前已經(jīng)向4家生物技術(shù)公司投資1.2億美元，其中罕見(jiàn)遺傳病治療公司HomologyMedicines獲得最大一筆，高達6000萬(wàn)美元。按照其深耕創(chuàng )新藥的決心，預計相關(guān)投資行為在未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間仍將繼續。
而對于近年來(lái)廣受資本市場(chǎng)追捧的“PROTAC”技術(shù)，輝瑞則早在2018年就有所布局，與技術(shù)標桿企業(yè)Arvinas簽署一項研究合作和許可協(xié)議，使用Arvinas專(zhuān)有的PROTAC（PROteolysisTArgetingChimeras）平臺，發(fā)現和開(kāi)發(fā)可降解致病細胞蛋白的小分子療法。
小分子領(lǐng)域依舊是藥品主戰場(chǎng)
近年來(lái)，雖然大分子生物藥的熱度持續增高，其市場(chǎng)當下增速較快且具備極高的發(fā)展潛力。但小分子藥物因其體積、研發(fā)成本等種種優(yōu)勢依舊是藥品行業(yè)的主戰場(chǎng)，隨著(zhù)新技術(shù)、新靶點(diǎn)的不斷涌現，持續拓展行業(yè)的發(fā)展空間。
2020年FDA共計批準新藥53個(gè)，其中小分子38個(gè)，占到72%，充分說(shuō)明新藥領(lǐng)域小分子仍是最主要的藥物形式。在新批準的藥物中，抑制劑、抗體仍為主要藥物研發(fā)方向，EZH2抑制劑tazemetostat是表觀(guān)遺傳領(lǐng)域繼HDACi后的重要進(jìn)展。羅氏的脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物risdiplam是調節RNA剪接的小分子藥物，也是當前的熱門(mén)方向，之后還有禮來(lái)獲批的中和抗體。
2020年中國批準48個(gè)新藥，其中包括13個(gè)國產(chǎn)小分子新藥。藥物總體方式與國際上相似，諾誠建華的BTK抑制劑、恒瑞的PARP抑制劑、貝達的ALK抑制劑，和黃的VEGFR抑制劑，歌禮和東陽(yáng)光的抗丙肝NS5A抑制劑等。
目前看來(lái)，基于同一個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)功能選擇性 藥物是藥物化學(xué)深度發(fā)展的方向之一。抗體的潛力還待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
隨著(zhù)新型藥物篩選技術(shù)的演進(jìn)，一方面有助于拓寬小分子藥物的市場(chǎng)潛力，進(jìn)一步拓展市場(chǎng)空間。在傳統新藥篩選技術(shù)的基礎上，大量新興藥物篩選平臺應運而生，DELT、FBDD、SBDD等項目之外，PROTAC（蛋白降解靶向聯(lián)合體）則是其中最令人關(guān)注的項目之一。
PROTAC能否掀起又一場(chǎng)“索羅斯”風(fēng)向
著(zhù)名的反身性原理索羅斯時(shí)刻認為，所有行業(yè)中，趨勢一旦建立，就會(huì )不斷的自我加強，基本面與認知疊加，使得行業(yè)成長(cháng)空間與長(cháng)期價(jià)值完全被打開(kāi)，出現重大投資機會(huì )。類(lèi)似于PD-1火上加火的狀態(tài)。
隨著(zhù)醫保談判倒逼中國藥企創(chuàng )新轉型，國產(chǎn)PD-1單抗的大幅降價(jià)，雖然于患者而言是重大利好，但在資本市場(chǎng)看來(lái)或許更多的則是擔心。事實(shí)證明，再革命性的藥物，在產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重的情況下，最終商業(yè)屬性與仿制藥本質(zhì)上并沒(méi)有區別。
生物科技公司，特別是初創(chuàng )公司如若一味跟風(fēng)，至少在時(shí)間與空間上的發(fā)揮空間并不大。如今看來(lái)，唯有轉向風(fēng)險更大的、具有全球價(jià)值的原創(chuàng )或者差異化產(chǎn)品才是根本上的致勝之道。
PROTAC和分子膠直接降解靶點(diǎn)，在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面非常有潛力，這兩年成為生物醫藥領(lǐng)域的熱門(mén)賽道。12月份，領(lǐng) 先公司Arvinas公布其靶向雌激素的PROTAC藥物ARV-471的一項I期臨床數據∶21個(gè)經(jīng)過(guò)多輪治療的病人中，觀(guān)察到1個(gè)確認的PR，兩個(gè)未確認PR，2例SD，沒(méi)有三級及以上副作用。這個(gè)數據達到預期，Arvinas股票應聲大漲。
短短7年的創(chuàng )立時(shí)間，就有叫板海外藥物龍頭企業(yè)的資本，其根本原因就是因為其原創(chuàng )性與差異性，并且其特別之處還在于其改變的不是單純一個(gè)藥物，而是一個(gè)全新的藥物合成。也為更多初創(chuàng )公司提供了趕超前輩的機會(huì )。相信屬于“PROTAC”的索羅斯時(shí)刻或許時(shí)日不遠了。
PROTAC海內外布局差距幾何？
目前，由于學(xué)術(shù)先發(fā)優(yōu)勢，國外企業(yè)Arvinas、C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等基本走在全球技術(shù)前端，后來(lái)跟進(jìn)布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國制藥巨頭。國內則有恒瑞醫藥、凌科藥業(yè)、分迪科技、開(kāi)拓藥業(yè)、亞盛醫藥等都有涉獵。
顯然，作為PROTAC技術(shù)主要發(fā)明人Crews教授創(chuàng )立的Arvinas公司自然也成為了行業(yè)技術(shù)標桿。12月14日，Arvinas發(fā)布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數據。同時(shí)，還公布了其產(chǎn)品管線(xiàn)中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數據。利好消息一出，Arvinas收獲的不只是股市上的95%漲幅，更多的為觀(guān)望的資本市場(chǎng)打了一劑“強心針”，一時(shí)間國內各種關(guān)于PROTAC技術(shù)講座、報道滿(mǎn)天飛。
Arvinas網(wǎng)上公布的靶點(diǎn)主要包括ARV-110和ARV-471。ARV-110靶向雄激素受體，ARV-471靶向雌激素受體。分別治療前列腺癌和乳腺癌，有望解決腫瘤耐藥性問(wèn)題。
而回首國內企業(yè)布局，近年來(lái)愈發(fā)多企業(yè)也意識到了該領(lǐng)域強大的潛力，“索羅斯”風(fēng)暴即將帶來(lái)醫藥行業(yè)新的變革，絲毫不亞于如今PD-1的火熱程度。
2020年12月30日，亞盛醫藥-B（06855）正式宣布，與密歇根大學(xué)達成協(xié)議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技術(shù)開(kāi)發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。2019年7月，恒瑞和上海宏創(chuàng )醫療科技有限公司收購了PrincepsTherapeutics31%的股權，恒瑞出資120萬(wàn)美元，上海宏創(chuàng )醫療科技有限公司出資280萬(wàn)美元；之后還有分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發(fā)平臺；蘇州開(kāi)拓藥業(yè)的蛋白PROTAC在篩選化合物確認階段等等。另外上海睿因、凌科藥業(yè)、和徑醫藥、海創(chuàng )藥業(yè)、加科思、優(yōu)博生物、科倫藥業(yè)、石藥集團等，均有所布局，雖目前處于研究的早期階段，但未來(lái)著(zhù)實(shí)可期。
而分迪藥業(yè)蔡鑫博士也認為：中國與國外在該領(lǐng)域的差距，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等其他領(lǐng)域，差距反而是最小的，從2013年Arvinas建立到現在也僅僅7年時(shí)間，就算2003年理論提出的首日到現在也才17年時(shí)間，國內企業(yè)在該領(lǐng)域是極有希望能與國外企業(yè)競爭的，當然前提是更多的企業(yè)與資本共同參與進(jìn)來(lái)，共同推進(jìn)領(lǐng)域的進(jìn)步！
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