在現今的世界范圍內，由于先進(jìn)醫療資源的壟斷和匱乏，使得具有藥理特性的植物成為了發(fā)展中國家的主要醫學(xué)資源，這一領(lǐng)域被稱(chēng)之為傳統醫學(xué)、土著(zhù)醫學(xué)或民間醫學(xué)。根據WHO的定義，這一技術(shù)基于各類(lèi)治療情況的典型理論，例如經(jīng)驗的知識、技能和實(shí)踐，普遍適用于預防、診斷、改善或治療各類(lèi)疾病。其中，“人們與植物相互作用的科學(xué)”這一分支受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注，根據民族植物學(xué)的深入研究，許多天然化合物具有良好的藥理活性，例如抗氧化活性、抗炎活性及抗病毒活性等，因此它們可以通過(guò)一定程度的設計成為消炎藥、鎮痛藥、抗痙攣藥、抗糖尿病藥、抗病毒 藥和抗癌藥等。
說(shuō)起小檗堿，可能大家會(huì )有點(diǎn)陌生，但是一句熟悉的歇后語(yǔ)大家肯定都知道：?jiǎn)“统渣S連——有苦說(shuō)不出！
沒(méi)錯，黃連里苦味的最主要成分就是黃連素，即鹽酸小檗堿。這是一種分布在各種天然草藥中的異喹啉生物堿，其以鹽酸鹽（鹽酸小檗堿）的形式存在于黃連中，研究發(fā)現該化合物可用于治療腫瘤、肝炎、心血管疾病、高血壓、炎癥、細菌和病毒感染、腹瀉、阿爾茨海默氏病和關(guān)節炎等疾病的治療等方面。
“歷史之源”
黃連素最早是在先秦時(shí)期發(fā)現的，隨著(zhù)藥理研究的進(jìn)一步深入，我國漢代《神農本草經(jīng)》中已詳細記載了黃連的功效，此書(shū)是現存最早的中藥學(xué)著(zhù)作，史傳起源于神農氏，于東漢時(shí)期公元25 -220年集結整理成書(shū)。而其單晶結構首次被解析出是來(lái)源于1917年從白毛莨（Hydrastis canadensis）分離出來(lái)的提取物。
“醫學(xué)用途”
01 抗氧化效應
在正常情況下，人體在抗氧化劑和促氧化劑之間保持平衡。而氧化應激是一種有害過(guò)程，可能是細胞結構受損的重要介質(zhì)，從而誘發(fā)各種疾病狀態(tài)，如心血管疾病，癌癥，神經(jīng)系統疾病和糖尿病。活性氧(ROS)的過(guò)量產(chǎn)生，最常見(jiàn)的是通過(guò)細胞因子過(guò)度刺激NADPH或通過(guò)線(xiàn)粒體電子傳遞鏈和黃嘌呤氧化酶，可導致氧化應激。實(shí)驗表明，小檗堿的代謝產(chǎn)物和小檗堿顯示出優(yōu)異的-OH清除活性，其效果與強效抗氧化劑維生素C大致相當。以糖尿病造模的大鼠給予小檗堿可監測到SOD(超氧化物歧化酶)活性的提高， MDA(脂質(zhì)過(guò)氧化的標志)水平的降低[1]。進(jìn)一步的結果表明，小檗堿的清除活性與其亞鐵離子螯合活性密切相關(guān)，而小檗堿的C-9羥基是必需的部分。
02 抗腫瘤效應
關(guān)于小檗堿的抗癌作用已有大量報道，近些年的各項研究表明小檗堿在輔助治療卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等嚴重癌癥疾病上具有重要意義[2]。小檗堿可通過(guò)與各種靶標和機制的相互作用來(lái)抑制腫瘤細胞的增殖，其可以改變癌基因和癌發(fā)生相關(guān)基因的表達，以達到調節相關(guān)酶的活性達到抑制增殖的目的[3]。
03 心血管效應
小檗堿在心血管疾病的治療上起著(zhù)舉足輕重的作用，且適用面極其廣泛。小檗堿通過(guò)降低室性早搏的發(fā)生率和抑制室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生，從而達到抗心律失常的目的。其次，血脂異常是心血管疾病的主要危險因素，其特征是總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平升高，以及高密度脂蛋白(HDL)水平下降，而小檗堿可以極強的維持這些指標的穩定性。長(cháng)期高血脂是導致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的一個(gè)重要原因。據報道，小檗堿會(huì )影響肝細胞中的LDL受體以降低肝細胞人體血清膽固醇水平。不僅如此，小檗堿具有正性肌力作用，已被用于治療充血性心力衰竭[4]。
04 內分泌效應
糖尿病(DM)是一種代謝紊亂，其特征在于胰 腺B細胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素而導致的血糖水平升高(高血糖)，或者喪失對胰島素的有效靶組織反應。小檗堿的降糖作用是在20世紀80年代治療具有糖尿病的腹瀉患者偶然發(fā)現的。
許多研究表明，小檗堿通過(guò)以下機制降低血糖：
抑制線(xiàn)粒體葡萄糖氧化并刺激糖酵解，隨后增加葡萄糖代謝；
通過(guò)抑制肝 臟中的線(xiàn)粒體功能降低了ATP水平；
抑制DPP 4（一種普遍存在的絲氨酸蛋白酶）的活性，從而可裂解某些肽，它們的作用是在高血糖的情況下提高胰島素水平。
小檗堿通過(guò)降低脂質(zhì)（尤其是甘油三酸酯）和血漿游離脂肪酸水平，對改善組織中的胰島素抵抗和葡萄糖利用具有有益作用[5]。
“未來(lái)發(fā)展”
雖然目前氯化小檗堿已廣泛應用于臨床，但不可忽視的一個(gè)缺點(diǎn)是其屬于BCS II類(lèi)藥物，具有較差的水溶性，并不利于患者進(jìn)行吸收，因此如何開(kāi)發(fā)出合適的藥劑是目前亟待解決的問(wèn)題。
藥劑學(xué)上普遍用來(lái)增加水溶性的方案通常是添加大量的水溶性輔料，但隨之而來(lái)的問(wèn)題是劑量靈活性的降低和患者的依從性下降，因此需要更合理的方式進(jìn)行藥物生物利用度的改善。通常采用的方法還有無(wú)定形分散體、藥用鹽和藥物共晶，但無(wú)定形通常仍需賦形劑維持其穩定性，而鹽的適用性一般適用于有可電離基團的藥物，相比之下藥物共晶體現出了其優(yōu)越性：工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，效果優(yōu)異。
已有的關(guān)于鹽酸小檗堿的藥物共晶設計主要有兩類(lèi)，一是與酸類(lèi)配體形成共晶，二是與黃酮類(lèi)化合物形成共晶。前者在生物利用度上有了較大的提升，但配體是否能用于臨床長(cháng)期使用仍待考證，而與黃酮類(lèi)化合物的共晶設計雖然生物利用度提升不如前者，但巧妙的通過(guò)晶體工程學(xué)[6]的方法提高了將兩種小分子藥物進(jìn)行聯(lián)用，可以共同提高兩者的療效，是一種比較成功的改善理化性質(zhì)的方法。
如今小檗堿已可以人工合成并通過(guò)晶體工程學(xué)的方法可以進(jìn)行改性，成本低廉，工藝先進(jìn)，且隨著(zhù)醫學(xué)研究的發(fā)展和化學(xué)研究的深入，小檗堿必將顯示出更多的藥用效果。一方面，小檗堿不僅在傳統的藥理研究中的抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病、治療心腦血管疾病方面也取得顯著(zhù)成果，同時(shí)其晶體工程學(xué)的設計及形態(tài)分析也受到廣泛關(guān)注。由于療效顯著(zhù)且毒副作用小使得其在臨床應用方面大有可為，前景廣闊。隨著(zhù)細胞生物學(xué)的發(fā)展，小檗堿的藥理作用機制將從細胞水平乃至分子、靶點(diǎn)水平得以闡明，為其臨床應用提供更多的理論依據。
參考文獻：
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3.Tillhon M, Ortiz L M G, Lombardi P, et al. Berberine: new perspectives for old remedies[J]. Biochemical pharmacology, 2012, 84(10): 1260-1267.
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6.Li P, Ramaiah T, Zhang M, et al. Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities[J]. Crystal Growth & Design, 2019, 20(1): 157-166.
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