引言
近日，正大天晴創(chuàng )新靶向藥安羅替尼獲得批準用于無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）。這標志著(zhù)國內晚期MTC將迎來(lái)首 個(gè)獲批的靶向治療藥物。同時(shí)，這也是安羅替尼斬獲的國內第四個(gè)腫瘤適應癥。
安羅替尼
近來(lái)，由正大天晴自主研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼（商品名：福可維®）可謂好事連連。2020年12月28日，國家醫保局公布新版國家醫保目錄，安羅替尼非小細胞肺癌適應癥成功續約，除此之外，其治療小細胞肺癌（適應癥：既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復發(fā)的小細胞肺癌患者）和軟組織肉瘤（適應癥：腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過(guò)含蒽環(huán)類(lèi)化療方案治療后進(jìn)展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者）的相應適應癥也被正式納入國家醫保目錄。
甲狀腺髓樣癌屬于甲狀腺癌的一種病理類(lèi)型（發(fā)生率占2%-3%），預后較差，早期易發(fā)生轉移。對于手術(shù)不能全切或是復發(fā)/轉移的晚期MTC患者，國外指南推薦凡德他尼和卡博替尼這兩種靶向藥可作為治療選擇，但可惜的是這些藥物都未在國內上市。正因如此，此次安羅替尼MTC治療適應癥獲批的意義重大，填補了國內MTC的治療空白，同時(shí)也為國內MTC患者提供了除放療、化療外新的治療選擇。
安羅替尼本次獲批是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照IIB期研究結果。該試驗納入了91例局部晚期或轉移的MTC患者，隨機分為安羅替尼組（62例）和安慰劑組（29例）。大部分患者既往未接受過(guò)化療或其他系統治療，為初治。
研究結果顯示，主要研究終點(diǎn)中位PFS為20.67 vs 11.07個(gè)月（P=0.029），安羅替尼組延長(cháng)了將近一倍。此外，安羅替尼組的ORR（客觀(guān)緩解率）達到48.39%。
上述研究表明，安羅替尼治療晚期MTC可以帶來(lái)顯著(zhù)的PFS及ORR獲益，并且安全性良好。安羅替尼的適應癥獲批，標志著(zhù)中國MTC靶向治療時(shí)代的開(kāi)始。
安羅替尼合成路線(xiàn)一覽
US2008227811A
專(zhuān)利US2008227811A中報道了一條鹽酸安羅替尼的合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)以1-羥甲基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯1作為起始原料，經(jīng)甲 基 磺 酰 氯與羥基成磺酸酯和3-甲氧基-4-羥基苯乙酮經(jīng)親核取代制備中間體3。中間體3通過(guò)硝化、硝基還原后與甲酸乙酯作用構建喹啉環(huán)后，隨即與POCl3反應生成氯代喹啉中間體7。中間體7與4-氟-5-羥基-2-甲基-IH-吲哚8經(jīng)親核取代反應、水解反應生成羧酸中間體10。中間體10經(jīng)Curtius重排后，與芐醇原位反應生成氨基甲酸芐酯化合物11。化合物11脫保護后即生成鹽酸安羅替尼。
該路線(xiàn)中吲哚中間體8和氯代喹啉中間體7親核取代反應收率極低，工藝成本較高；后續步驟中環(huán)丙胺片段的合成中需要將羧酸中間體用Curtis重排和鈀碳加氫兩步反應轉化為胺，不僅反應收率較低，而且貴金屬鈀的使用進(jìn)一步增加了路線(xiàn)成本；另外，Curtis重排需要使用****，形成的中間體也涉及疊氮化合物，該工藝放大存在安全隱患，不適合放大生產(chǎn)。
US2010048599A/US20160326138A
專(zhuān)利US2010048599A/US20160326138A報道了另外一條合成路線(xiàn)。在該路線(xiàn)中，芐基保護氯喹啉化合物12與縮酮化合物13經(jīng)親核取代得到中間體14。而后，在酸性條件下脫掉縮酮保護基得到酮基中間體15，中間體15經(jīng)鐵粉還原，環(huán)化得到中間體16。而后16經(jīng)甲酸銨、鈀碳還原脫芐得到羥基中間體17。中間體17經(jīng)親核取代，鈀碳還原，成鹽最終得到目標產(chǎn)物。該方法雖然路線(xiàn)得到了簡(jiǎn)化，但是關(guān)鍵對接反應中苯酚中間體羰基保護、脫保護步驟降低了路線(xiàn)效率，氯代喹啉與苯酚中間體對接步驟收率仍然沒(méi)有得到較大的改善。鐵粉還原步驟產(chǎn)物溶解度較差，與副產(chǎn)物鐵泥分離比較困難。反應中使用的環(huán)丙烷中間體18穩定性較差，不利于質(zhì)量控制及保存。
CN101809012A
專(zhuān)利CN101809012A中描述了一種安羅替尼的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)三是以7-芐氧基-6-甲氧基-4-羥基喹啉21為原料，依次經(jīng)氯代反應制備中間體12，然后與吲哚中間體8經(jīng)親核取代、催化加氫脫芐基生成關(guān)鍵中間體17。而后經(jīng)親核取代，脫芐，成鹽步驟生成鹽酸安羅替尼。該路線(xiàn)較為簡(jiǎn)短，但是起始化合物較為昂貴。
CN 110357856 A
該路線(xiàn)利用羥基喹啉化合物22與2-氟-3-鹵代-6-硝基甲苯23經(jīng)取代反應生成中間體24。然后與原乙酸三酯在Lewis酸催化下經(jīng)縮合反應得到烯烴中間體25。而后在催化劑存在下，經(jīng)還原-環(huán)化反應得到中間體26。最后經(jīng)水解，成鹽得到目標產(chǎn)物。
參考文獻
1. US2008227811A
2. US2010048599A
3. CN101809012A
4. CN 110357856 A
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