卡瑞利珠單抗作為恒瑞醫藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑，是一種人源化的IgG4單抗，無(wú)抗體依賴(lài)性的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴(lài)性細胞介導的吞噬作用（ADCP）和補體依賴(lài)的細胞**（CDC）作用，從而可有效降低T細胞耗竭，有助于發(fā)揮持續抑瘤作用。臨床前的體外、體內實(shí)驗均顯示卡瑞利珠單抗具有獨特的結合表位，親和力與藥效更強，在體內對PD-1受體的占有率高，且時(shí)間持久，在第22天占有率仍然＞95%，其IC50和EC50更低，分別為0.7nM和0.38nM，促進(jìn)T細胞釋放IFNγ能力更強。卡瑞利珠單抗在體內分布適當，半衰期較短，僅5.5天，可實(shí)現藥物的快速清除，安全性和耐受性較好1。

       自2015年起，卡瑞利珠單抗已在國內外開(kāi)展了一系列治療多種惡性腫瘤的I-III期臨床研究，于2019年5月NMPA獲批上市，用于至少經(jīng)過(guò)2線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療。隨后，卡瑞利珠單抗一路“開(kāi)掛”。在2020年，陸續獲批肝癌、食管癌、肺癌領(lǐng)域相關(guān)適應癥，是目前擁有適應癥最多的國產(chǎn)PD-1單抗。

       2020年，除獲批3項適應癥外，卡瑞利珠單抗在研究進(jìn)展上也大獲豐收，在肝癌、卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌等領(lǐng)域均有重要研究數據公布。今年2月，由秦叔逵教授牽頭的卡瑞利珠單抗單藥治療晚期肝細胞癌的研究率先登錄The Lancet Oncology，客觀(guān)緩解率14.7%，預計6個(gè)月總生存率為74.4%2。緊接著(zhù)5月，黃鏡教授牽頭的卡瑞利珠單抗二線(xiàn)治療晚期或轉移性食管鱗癌的ESCORT研究再次登上The Lancet Oncology，中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月3。在隨后的ASCO、ESMO年會(huì )上，卡瑞利珠單抗大放異彩，多項單藥或聯(lián)合治療的研究入選大會(huì )報告。今年10月，黃欣教授牽頭的CLAP研究，在Journal of Clinical Oncology公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替治療晚期宮頸癌患者的數據，ORR為55.6%4。11月，王潔教授牽頭的PASSION研究正式發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology，為廣泛期小細胞肺癌的二線(xiàn)治療提供了免疫聯(lián)合靶向（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）的新證據5。卡瑞利珠單抗為多種惡性腫瘤的免疫治療提供了中國人群數據（表1）。

       近日，CameL研究結果12再次俘獲了眾人的眼球，該研究全文于2020年12月19日在The LANCET Respiratory Medicine在線(xiàn)公布（IF 25.094）。

       該研究入組412例EGFR或ALK突變陰性的晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者，1：1隨機接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，試驗組）或化療（培美曲塞和卡鉑，對照組）治療4-6周期后，予以培美曲塞±卡瑞利珠單抗（試驗組）或培美曲塞（對照組）維持治療。對照組發(fā)生疾病進(jìn)展的患者允許接受卡瑞利珠單抗單藥交叉治療，但卡瑞利珠單抗治療時(shí)間不超過(guò)2年（圖2）。

       根據盲法獨立中心審查委員會(huì )（BICR）評估的結果，試驗組和對照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為11.3個(gè)月（95% CI 9.6–15.4）和8.3個(gè)月（95% CI 6.0–9.7）（HR=0.60，p=0.0001，圖3）。兩組12個(gè)月PFS率分別為49.6%(41.7%–57.1%)和35.1%(27.0%–43.2%)。PFS亞組分析也顯示，試驗組的療效在各亞組層面均優(yōu)于對照組。截至2020年2月25日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為19.3個(gè)月，對照組的中位OS為20.5個(gè)月，而試驗組的中位OS尚未達到，預測可達到27.9個(gè)月（HR=0.73，p=0.0117）。對于PD-L1表達水平≥1%的患者，試驗組和對照組的的中位PFS分別為15.4個(gè)月和9.9個(gè)月（HR=0.56，p=0.0011）。PFS亞組分析也顯示，試驗組的療效在各亞組層面均優(yōu)于單純化療組。

       試驗組和對照組客觀(guān)緩解率（ORR）分別為60.5%（124/205）和38.6%（80/207），p＜0.0001；兩組疾病控制率（DCR）分別為87.8%和74.4%，p=0.0003。緩解持續時(shí)間（DoR）分別為17.6個(gè)月和9.9個(gè)月；至疾病緩解時(shí)間（TTR）分別為1.5個(gè)月和2.7個(gè)月。

       安全性方面，試驗組和對照組≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率分別為69%和47%。最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）包括反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP，78%），丙氨酸轉氨酶升高（12%），天冬氨酸轉氨酶升高（11%）和甲狀腺功能減退（10%）。在發(fā)生RCCEP患者中，77%患者為1/2級，僅有2例（<1%）患者發(fā)生3級RCCEP。

       在目前所有已公布的NSCLC一線(xiàn)治療重要III期研究中，CameL研究所展現的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案獲得的更高ORR、更長(cháng)PFS和OS，也已寫(xiě)入2020 CSCO指南，作為IV期非鱗NSCLC一線(xiàn)推薦治療方案，為中國晚期轉移性NSCLC患者帶來(lái)更多治愈希望。

       2020年，只是卡瑞利珠單抗征程的開(kāi)端，未來(lái)卡瑞利珠單抗還有更多的數據及驚喜等待著(zhù)我們。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鼻咽癌的適應癥申請已被國家藥品監督管理局藥品評審中心納入優(yōu)先審評，同時(shí)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀非小細胞肺癌及食管鱗癌的兩項III期研究均已達到主要研究終點(diǎn)，都將于近期提交上市申請。另外卡瑞利珠單抗聯(lián)合新藥法米替尼二線(xiàn)治療晚期宮頸癌的療法也已被CDE納入突破性治療品種公示。期待未來(lái)卡瑞利珠單抗更多數據問(wèn)世，也希望卡瑞利珠單抗給臨床帶來(lái)更多獲益，造福更多腫瘤患者。

       參考文獻：

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