題記

       《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書(shū)》中指出，我國兒童患病數量占患病人數的19.3%，但是在臨床常用的3500多種藥品中，兒童用藥僅有60多種，專(zhuān)業(yè)的兒童用藥制造商僅10余家。

       兒童藥開(kāi)發(fā)遲滯，是全球性問(wèn)題！無(wú)論是從技術(shù)的角度，臨床推進(jìn)的困難程度，還是政策扶持的力度，都很難迅速提升兒童藥的開(kāi)發(fā)熱情！我國尤為如此！但隨著(zhù)國民整體知識水平的提升，以及二孩政策的全面放開(kāi)，兒童藥短缺問(wèn)題，亟待解決！可廣闊的市場(chǎng)就在面前，兒童藥的發(fā)展之路卻似乎依舊坎坷難行。

       ADME決定兒童藥的特殊性

       兒童，非成人縮小版，有其獨特的生理特點(diǎn)。因此，不同年齡，對藥物的ADME狀態(tài)不同，故而不能僅僅單按體質(zhì)量、年齡或體表面積（BSA）來(lái)?yè)Q算用藥劑量。

       吸收

       胃腸道酸度的影響、排空速率、藥物吸收部位表面積、針對可通過(guò)主動(dòng)轉運方式通過(guò)胃腸道黏膜的胃腸道內酶系統、胃腸道的透過(guò)性、以及膽道功能等，都是兒童因發(fā)育而導致影響藥物吸收的因素，呈動(dòng)態(tài)。類(lèi)似地，皮膚、肌肉及脂肪、甚至包括水含量及血管形成程度等也可影響通過(guò)肌肉內、皮下、或表皮等途徑給藥的藥物的吸收情況。不同年齡段胃腸道吸收的變化，見(jiàn)下圖。

       分布

       體內組分比例的變化，如身體總含水量及脂肪組織總量的變化等都會(huì )影響藥物的分布，且由于兒童發(fā)育呈顯著(zhù)的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)，血漿蛋白結合率、組織結合率等同樣顯著(zhù)影響藥物的分布。不同年齡段身體組成變化，見(jiàn)下圖。

       代謝

       兒童發(fā)育，導致代謝能力的改變可影響藥物的吸收和清除，但取決于腸道代謝過(guò)程和肝 臟代謝過(guò)程參與到藥物代謝中的程度。藥物在兒童體內通過(guò)氧化、還原、水解及共軛化等代謝途徑可形成與在成年人體內相同的代謝物，但是代謝物形成的速率可能有差異，從而給藥物的代謝研究帶來(lái)障礙。

       排泄

       主要涉及腎 臟、膽道和肺。如果腎 臟排泄是藥物清除的主要途徑，那么年齡將可能影響藥物的全身暴露水平；同時(shí)，膽道和肺等其他排泄途徑的成熟程度同樣需要進(jìn)行判定。

       制劑新技術(shù)，迫在眉睫！

       世界衛生組織兒童基本藥示范目錄中指出適合兒童的藥物劑型包括咀嚼片、泡騰片、顆粒劑、糖漿劑、貼劑和栓劑等；但兒童藥劑型開(kāi)發(fā)策略主要為提高依從性！美國發(fā)布的2019年BPCA優(yōu)先清單列出數個(gè)值得進(jìn)一步研究的兒童藥相關(guān)技術(shù)，其中包括：味覺(jué)掩蓋技術(shù)、不需要水的口服可溶解劑型、熱穩定和光穩定的劑型、輔料的安全性，以及改善靜脈注射制劑水溶性的新技術(shù)。如Flashtab技術(shù)、Microcaps技術(shù)。

       Flashtab技術(shù)

       Flashtab片劑由微涂層顆粒組成，在不到30s的時(shí)間內于口腔中分散，從而使活性成分快速安全地釋放到體內；雙層Flashtab的片劑技術(shù)更可以組合不相容的藥物；因為無(wú)需水或咀嚼，方便患者在任何地方舒適地使用。Flashtab技術(shù)有助改善患者的用藥依從性，特別是有吞咽困難的患者。涉及上市品種包括：Allegra、mirtazapine、fexofenadine、Solupred等。

       Microcaps技術(shù)

       采用多種精確的涂層技術(shù)，均勻地包裹藥物顆粒，可用于掩蓋藥物味道，創(chuàng )建釋放曲線(xiàn)，或分隔不相容的成分。吉利德的Viread®正是利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，其2014~2017年的全球銷(xiāo)售額年均＞10億美元。

       政策大力扶持兒童藥的開(kāi)發(fā)

       中國

       2011年6月，國務(wù)院常務(wù)會(huì )議通過(guò)《中國兒童發(fā)展綱要（2011~2020年）》，是國務(wù)院第一次提出通過(guò)制訂法律法規的方法，促進(jìn)兒童用藥上市的建議。

       2014年5月，衛計委、發(fā)改委、工信部、人社部、食藥監局、中醫藥局印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，是我國關(guān)于兒童用藥的首個(gè)綜合性指導文件。

       2014年7月，食藥監總局發(fā)布《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則》，該指導原則對兒科人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的總體考慮、試驗設計和方法學(xué)、倫理學(xué)考慮給出了指導意見(jiàn)。

       2015年6月，國家衛計委辦公廳印發(fā)《關(guān)于成立國家衛生計生委兒童用藥專(zhuān)家委員會(huì )的通知》，組建由兒科醫學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域專(zhuān)家組成的兒童用藥專(zhuān)家委員會(huì )。

       2016年3月，國家食藥監總局組織制定了《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》，提出了從成人數據向兒科人群數據外推的原則和要求。

       2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，完善落實(shí)藥品實(shí)驗數據保護制度，包括兒童專(zhuān)用藥，給予一定數據保護期。

       美國

       1994年，FDA推出《兒科標簽法》，要求制藥企業(yè)自愿對已上市處方藥中兒童用藥以NDA補充申請形式提供充分的支持信息，但是該規定對推動(dòng)制藥企業(yè)進(jìn)行附加的兒童藥品臨床試驗幫助不大。

       1997年，美國國會(huì )通過(guò)了《FDA現代化法》，規定：如果制藥企業(yè)對FDA書(shū)面要求函所列某一活性成分在規定時(shí)間內完成兒童臨床試驗，該條款將延長(cháng)專(zhuān)利保護以給予該制藥公司額外6個(gè)月的市場(chǎng)專(zhuān)賣(mài)權。PS：該法案于2002年1月1日失效。

       1998年，FDA《兒童最終規則》（即后來(lái)的PREA），要求在“新藥申請評審程序”中增加兒科藥品臨床試驗，這些品種也會(huì )給予專(zhuān)利延長(cháng)期。

       2002年，《最佳兒童醫藥品法案》（BPCA），對505A作了重要修改，同時(shí)FDA有權要求獲得兒科專(zhuān)賣(mài)權的藥品必須在獲得專(zhuān)賣(mài)權1年內提交該產(chǎn)品的所有不良事件報告并向兒科咨詢(xún)委員會(huì )（PAC）公開(kāi)提交安全性評價(jià)報告。PS：2007年10月到期失效。

       2007年，《食品藥品監督管理局2007修正法案》頒布，對BPCA和PREA進(jìn)行補充并重新授權至2012年10月。重點(diǎn)由之前關(guān)注專(zhuān)利期外藥品的兒科信息轉移至有治療缺陷和特殊兒童需求的兒科治療領(lǐng)域，在2009年公布的NIH“優(yōu)先目錄”中共涉及34個(gè)治療領(lǐng)域的79個(gè)藥品。截止2012年1月共有186個(gè)藥物獲得兒科獨占權，同時(shí)進(jìn)行BPCA和PREA而獲得兒科獨占權的有39個(gè)。

       三批“鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單”~看國內開(kāi)發(fā)現狀

       當前共發(fā)布三批《清單》，其目的是：希望企業(yè)可以合理調整生產(chǎn)布局，避免研發(fā)盲目性；希望醫療機構和醫務(wù)人員，可以部分改善臨床用藥不足的現狀，進(jìn)一步提升兒童合理用藥水平；希望提升不同年齡階段的兒童用藥依從性或順應性，大大減少用藥風(fēng)險，促進(jìn)臨床用藥安全。

       《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》

       2016年6月，國家衛生計生委、工業(yè)和信息化部、食品藥品監管總局組織專(zhuān)家制定了《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，＞30個(gè)品規，如下。

       清單涉及品種包括：苯海索、苯妥英鈉、地高 辛、地西 泮、呋塞米、氟哌啶醇、卡托普利、**、氯硝 西泮、咪達 唑侖、尼莫地平、普萘洛爾、腎上腺素、碳酸氫鈉、水合氯醛、二氮嗪、長(cháng)春堿、苯丙氨酸**、巰嘌呤、華法林、熊去氧膽酸、左乙拉西坦、異煙肼、柳氮磺吡啶、利福平、重組人甲狀旁腺激素、胰高血糖素、多粘菌素E、胰島素樣生長(cháng)因子-1、雙氫睪酮、促皮質(zhì)素（ACTH）。

       《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》

       2017年5月，國家衛生計生委、工業(yè)和信息化部、食品藥品監管總局提出《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》，近40個(gè)品規，如下。

       清單涉及品種包括：胍法辛、環(huán)磷酰胺、埃索美拉唑、萬(wàn)古霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鹽酸****、波生坦、多佐胺+噻嗎洛爾、**、甲基芐肼、抗D免疫球蛋白、氨己烯酸、艾司洛爾、氯氮平、美司鈉、奧美拉唑、美沙拉嗪、去氨加壓素、硫唑嘌呤、阿托品、紅霉素、巴氯芬、氨氯地平、骨化三醇、羥基脲、磺胺甲惡唑+甲氧芐啶、氟氫可的松、吸入一氧化氮、布洛芬賴(lài)氨酸鹽、依庫珠單抗、制霉菌素、阿替卡因、生物素、維拉苷酶α、睪內酯、褪黑素、二巰基丁二鈉、活性炭。

       《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》

       最新一批于2019年7月22日發(fā)布，即《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，近40個(gè)品規，如下。

       清單涉及品種包括：地西 泮、利多卡因、螺內酯、西地那非、依那普利、索他洛爾、雙嘧達莫、蛋白C、氯吡格雷、XIII因子、四氫生物蝶呤、西多福韋、無(wú)水甜菜堿、他克莫司、阿那白滯素、噻嗎洛爾、乙琥胺、舒噻嗪、鹽酸右美托咪定、阿司匹林、后葉加壓素、Ataluren、睪酮、伏立康唑、磺胺甲惡唑+甲氧芐啶、嗎替麥考酚酯、西羅莫司、鹽酸曲恩汀、吡斯的明、纈沙坦、奎尼丁、苯丁酸鈉、甲硝唑、胺碘酮、苯 乙酸鈉+苯甲酸鈉、曲普瑞林、奈拉濱。

       小結&小感

       生理特點(diǎn)的特殊性，給兒童藥的開(kāi)發(fā)設計提高了難度；國內制劑水平跟不上，進(jìn)一步降低了開(kāi)發(fā)的熱情；且再加上本文并未提及到但卻又十分頭大的臨床問(wèn)題，綜合在一起導致兒童藥開(kāi)發(fā)的熱情相對較低。但從國內外政策來(lái)看，在鼓勵兒童藥開(kāi)發(fā)這一塊，還是相對不遺余力的！國內三批建議清單，雖不能快速改變當前的困境，但一些企業(yè)已經(jīng)在集合力量開(kāi)始攻堅。隨著(zhù)國內仿制藥、創(chuàng )新藥等大方向競爭的不斷升級，兒童藥的這片廣闊市場(chǎng)，早晚會(huì )成為必爭之地！

       參考：

       1. http://www.nhc.gov.cn/

       2. http://samr.cfda.gov.cn/

       3. https://www.fda.gov/

       4. Global Harmonization of Pediatric Drug Development: Critical for Progress for Developing Safe and Effective Therapeutic Agents for Children. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.006

       5. The Challenges of Pediatric Drug Development. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.007

       6. Global Pediatric Drug Development. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.02.001

       7. 兒童藥代動(dòng)力學(xué)基本要點(diǎn).CDE

       8. 國外兒童藥物審評審批管理現狀及特點(diǎn)分析.中國藥學(xué)雜志.

       9. 兒童藥物的劑型設計.藥學(xué)進(jìn)展

       10. 兒童藥物的開(kāi)發(fā)策略.藥學(xué)進(jìn)展