繼前不久“恩格列凈”核心專(zhuān)利于國內全部無(wú)效后，腫瘤領(lǐng)域重磅炸 彈“索拉非尼”的重要專(zhuān)利也于近期被宣告無(wú)效。決定一出，自然引發(fā)了行業(yè)的極大關(guān)注。但實(shí)際上不同的是，本次無(wú)效的專(zhuān)利為組合物專(zhuān)利，且尚有近5年保護期，故原研公司起訴的概率極高，未來(lái)走向實(shí)際尚不明確。下面將主要從市場(chǎng)環(huán)境和專(zhuān)利技術(shù)兩個(gè)角度，來(lái)分析本次索拉非尼組合物專(zhuān)利的無(wú)效。

       1、索拉非尼——經(jīng)典的重磅炸 彈品種

       甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳和奧尼克斯（后被安進(jìn)收購）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，為一種多激酶抑制劑，臨床用于治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發(fā)或轉移性、漸進(jìn)性、分化型并且難以用**碘治療的甲狀腺癌。

       2005年獲美國FDA批準上市，2006年獲歐洲EMA批準上市，2008年獲日本PMDA批準上市，商品名Nexavar®。該品種上市僅1年即2006年的全球銷(xiāo)售額已＞1億美元，2011年升級為重磅炸 彈品種，且近10年原研品種的全球銷(xiāo)售額均＞10億美元。

       2、國內對于該品種的青睞

       2006年，拜耳公司即以化藥1.1類(lèi)進(jìn)口申請獲得了我國國內的批準進(jìn)口。而國內藥企對該品種也相繼進(jìn)行了大量的仿制，如江蘇豪森最早于2013年以“3+6”提交申請；隨后，齊魯安替、四川科倫、石藥中奇、山東羅欣、正大天晴、重慶圣華曦、重慶凱琳、億騰藥業(yè)、開(kāi)封制藥、重慶藥友、輔仁藥業(yè)、杭州中美華東、江蘇嘉逸、重慶西南制藥二廠(chǎng)、江西山香藥業(yè)、北京亞寶等企業(yè)均對該品種進(jìn)行仿制申報。

       3、原研公司對該品種的專(zhuān)利保護

       索拉非尼相關(guān)專(zhuān)利的首次申請為1999年，1999-2004年期間主要為原研公司拜耳的專(zhuān)利申請；該品種自2005年上市后，2005-2014年期間涉及該品種的專(zhuān)利申請數量迅速攀升，如2012年的全球申請數量即達到了129件。

       1999-2003年，該品種涉及的專(zhuān)利申請大都為化合物申請，尤其是拜耳公司對其核心化合物及其衍生物進(jìn)行了嚴密的布局；2004后對其外圍專(zhuān)利進(jìn)行了大量的布局，主要涉及藥效、組合物、新用途、制劑、晶型、制備方法，等等。

       4、本次被無(wú)效掉的組合物專(zhuān)利

       本次發(fā)起無(wú)效請求的公司為重慶藥友，目標為索拉非尼的組合物專(zhuān)利《用于治療癌癥的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的藥物組合物》，決定號46292，法律依據為專(zhuān)利法第22條第3款~即創(chuàng )造性問(wèn)題。

       PS：無(wú)效專(zhuān)利的專(zhuān)利號為200680007187.1，優(yōu)先權日為2005年03月07日，申請日為2006年02月22日，授權公告日為2016年03月16日；專(zhuān)利權人為拜爾健康護理有限責任公司。

       5、組合物專(zhuān)利-無(wú)效過(guò)程

       請求人——重慶藥友制藥有限責任公司，于2019年11月26日向國知局提出無(wú)效宣告請求。該無(wú)效請求是基于在先無(wú)效宣告程序，即39502號無(wú)效決定所提交的權利要求書(shū)修改文本基礎上進(jìn)行再次請求，并提出了21條無(wú)效申請證據。

       經(jīng)形式審查合格后，國知局于2019年12月05日受理了上述無(wú)效宣告請求并將無(wú)效宣告請求書(shū)及證據副本轉給了專(zhuān)利權人，同時(shí)成立合議組對本案進(jìn)行審查。

       針對上述無(wú)效宣告請求，專(zhuān)利權人于2020年01月20日提交了意見(jiàn)陳述書(shū)、經(jīng)修改的權利要求書(shū)（共8項），該權利要求書(shū)與專(zhuān)利權人在第39502號無(wú)效決定中提交的權利要求書(shū)修改文本完全相同。專(zhuān)利權人同時(shí)還提交了4條反證。

       2020年03月09日合議組將專(zhuān)利權人于2020年01月20日提交的意見(jiàn)陳述書(shū)及附件轉給了請求人，要求其在指定期限內答復；合議組于2020年07月03日向雙方當事人發(fā)出了口頭審理通知書(shū)，定于2020年07月22日以遠程審理的方式舉行口頭審理；專(zhuān)利權人于2020年07月21日提交了相關(guān)反證，口頭審理前合議組將其轉送給請求人。

       口頭審理結束后，請求人和專(zhuān)利權人分別于2020年07月29日提交了口頭審理代理詞，重申了口頭審理中陳述的意見(jiàn)。至此，合議組認為本案事實(shí)已經(jīng)清楚，可以作出審查決定。

       6、無(wú)效決定理由

       權利要求1是一個(gè)專(zhuān)利權利要求的重中之重，一旦動(dòng)搖，全盤(pán)不穩甚至全部毀滅。其主要涉及“區別技術(shù)特征”、“實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題”、“是否顯而易見(jiàn)”、“預料不到的技術(shù)效果”，等等；下面將逐一對本次無(wú)效案件進(jìn)行詳述。

       1、區別技術(shù)特征

       結合請求人和專(zhuān)利權人確認，權利要求1和證據11相比，二者涉及的活性劑均為索拉非尼甲苯磺酸鹽，涉及的劑型均為片劑；雖然權利要求1限定了“所述組合物為速釋片劑”，但是其并不構成權利要求1和證據11的區別特征。

       2、實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題

       涉案專(zhuān)利主張其要解決的技術(shù)問(wèn)題和相應技術(shù)效果，包括如下兩方面：

       A、片劑性能方面~具有良好的生物利用度，并達到有效的血漿水平，良好的釋放特性、高度的穩定性和足夠的硬度；

       B、患者順應性方面~所述片劑具有允許良好吞咽組合物的尺寸，服用簡(jiǎn)單并能保持高度的順應性。

       基于所述區別特征和以上對技術(shù)效果的論述，可以確定權利要求1相對于證據11實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題為提供了一種服用簡(jiǎn)單、高度順應性、符合制藥質(zhì)量標準的具體配方的片劑。

       3、是否顯而易見(jiàn)

       在證據11的基礎上，依據證據2、21的記載，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知道采用適當的技術(shù)手段，例如加水粘合劑、潤滑劑、采用濕法制粒、控制顆粒中的水分等來(lái)克服活性劑成分本身的性質(zhì)例如可壓性問(wèn)題從而能夠制備高載藥量的片劑。涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的片劑制備中也加入了粘合劑、潤滑劑，采用了濕法制粒、控制顆粒水分，然后壓片，其并未超出本領(lǐng)域公知常識的教導范圍。

       證據11還公開(kāi)了作為片劑口服給藥后，BAY43-9006的吸收相對較慢，可能是由于其在胃腸道中溶出較慢。由此可見(jiàn)，證據11給出了以片劑口服后活性劑在胃腸道中溶出較慢的教導，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機去改善所述片劑體內的胃腸道的溶出。

       為了解決證據11中片劑在體內胃腸道溶出較慢的問(wèn)題，依據證據3的教導，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然有動(dòng)機去將原料微粉化來(lái)改善片劑在胃腸道的溶出，并根據實(shí)際需要調整活性劑微粉化粒徑范圍至區別特征相關(guān)限定的粒徑范圍。涉案專(zhuān)利采用微粉化的目的與其在證據3中發(fā)揮的作用一致，沒(méi)有超出現有技術(shù)教導的一般范圍。

       對于反證5所記載的粒徑減小的不利影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員依據公知常識知道如何克服其影響，并不會(huì )成為技術(shù)障礙，而且涉案專(zhuān)利所采取的技術(shù)手段也表明其并未超出本領(lǐng)域常識的一般教導。

       4、預料不到的技術(shù)效果

       權利要求1的體外釋放、穩定性和硬度數據均在有關(guān)制藥質(zhì)量標準規定范圍內，而證據11的片劑作為I期臨床試驗使用的片劑，相應指標也應當符合有關(guān)制藥質(zhì)量標準，因而權利要求1的片劑和證據11的片劑均符合有關(guān)制藥質(zhì)量標準，同時(shí)鑒于涉案專(zhuān)利沒(méi)有提供體內試驗數據證明所述片劑在體內和臨床效果方面優(yōu)于證據11的片劑，僅依靠體外釋放、穩定性和硬度數據，無(wú)法看出涉案專(zhuān)利片劑的技術(shù)效果相對于證據11的片劑有何種改進(jìn)。因此，涉案專(zhuān)利并未取得預料不到的技術(shù)效果。

       5、結論

       基于證據11、證據20和以上公知常識（證據12、證據3、證據16和證據17）的教導，本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得權利要求1的技術(shù)方案是顯而易見(jiàn)的，其效果也是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預料的，權利要求1不具備專(zhuān)利法第22條第3款規定的創(chuàng )造性。

       6、最終決定

       宣告200680007187.1號發(fā)明專(zhuān)利權全部無(wú)效。當事人對本決定不服的，可以根據專(zhuān)利法第46條第2款的規定，自收到本決定之日起三個(gè)月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴。根據該款的規定，一方當事人起訴后，另一方當事人作為第三人參加訴訟。

       7、小結

       首先，索拉非尼這個(gè)品種作為被專(zhuān)利無(wú)效的目標，實(shí)際上是本領(lǐng)域可預測到的。其次，一般情況仿制公司的主要針對目標是化合物專(zhuān)利和晶型專(zhuān)利，本次組合物專(zhuān)利也被打掉，這樣的案件相對不多，所以更有內容可看。再次，創(chuàng )新藥的知識產(chǎn)權保護已經(jīng)越發(fā)艱難了，國內一些創(chuàng )新藥已經(jīng)遭遇專(zhuān)利無(wú)效的進(jìn)攻，且這種趨勢于未來(lái)將會(huì )更加嚴重，新藥公司必須要加大自己品種的保護力度，以減少開(kāi)發(fā)風(fēng)險。但綜上，只有經(jīng)歷了上述過(guò)程，國內的創(chuàng )新藥才能真正的走出國門(mén)，才能進(jìn)一步經(jīng)歷全球市場(chǎng)的考驗。

       參考資料：

       1. http://reexam-app.cnipa.gov.cn

       2. http://www.cde.org.cn/

       3. Chinese Journal of New Drugs . 2015.

       4. Pharmacodia date.