這個故事還要從環(huán)己胺說起，環(huán)己胺作為一種工業(yè)品，具有**作用，但是具有**，不適合作為**劑。而1950年代，戰(zhàn)爭還在持續(xù)，尤其是美國在1955年發(fā)動越戰(zhàn)。而優(yōu)良的**藥一直都很稀缺，在那個年代尤甚。一家叫Parke Davis的公司肩負(fù)使命，決定研發(fā)**劑。他們從環(huán)己胺開始著手，并利用格氏試劑合成了苯環(huán) 利定（**）及其衍生物共60種化合物，在1958年完成了對這些化合物的藥理學(xué)測試。
失敗的探索
實(shí)驗(yàn)表明，苯環(huán) 利定對嚙齒類動物有**作用，會使鴿子發(fā)生昏迷。苯環(huán) 利定表現(xiàn)出的**作用令研究人員感到驚喜，后讓名為Edward F. Domino的助理研究員進(jìn)一步擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)規(guī)模。Domino發(fā)現(xiàn)，苯環(huán) 利定會使犬類產(chǎn)生譫妄的不良反應(yīng)，但對于猴子來說確是非凡的**劑，并且是安全的。
在完成動物實(shí)驗(yàn)之后，Parke Davis公司決定將苯環(huán) 利定用于臨床外科手術(shù)，但結(jié)果卻不如預(yù)期，在給予苯環(huán) 利定的患者中，出現(xiàn)了嚴(yán)重的譫妄與幻覺，長時間使用會讓人成癮、使用過量會使人昏迷，有的人會出現(xiàn)癲癇與自殺行為，這種現(xiàn)象是不可接受的。與此同時，一位叫Elliott Luby的心理醫(yī)生對苯環(huán) 利定也很感興趣，他讓**分裂癥患者服用此藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類患者更具有攻擊性且更難管理，這似乎加重了病情。雖然研究還在進(jìn)行，但幾年之后，大家得到一個共識，苯環(huán) 利定不適合作為**劑使用。
成功的到來
Parke Davis公司最終并未因此放棄這類研究，苯環(huán) 利定雖然會出現(xiàn)譫妄現(xiàn)象，但如果合成短效苯環(huán) 利定衍生物，只會讓患者短時間內(nèi)出現(xiàn)譫妄現(xiàn)象，就像乙 醚**一樣，也許會被患者所接受，于是他們接著尋找新的苯環(huán) 利定衍生物。1962年，一位叫Calvin Lee Stevens的化學(xué)博士合成了多種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的衍生物，并交付藥理學(xué)家做動物實(shí)驗(yàn)，主要是猴子的動物實(shí)驗(yàn)。所謂皇天不負(fù)有心人，他們發(fā)現(xiàn)了一個效果極好的**劑，并且是短效的、安全性高的化合物，命名為CI-581，也就是后來的氯胺 酮（**）。氯胺 酮在1964年開啟了臨床試驗(yàn)，并于1970年作為短效解離型**劑被美國FDA批準(zhǔn)上市。氯胺 酮**效果稍遜于苯環(huán) 利定，但是它具有更短的作用時間，使患者出現(xiàn)副作用的概率更小。
作用“迷霧”
氯胺 酮雖然已上市，但是很長時間內(nèi)仍然不知道作用靶點(diǎn)。直到1982年，David Lodge發(fā)現(xiàn)它的靶點(diǎn)是NMDA受體（glutamate N Methyl-D-aspartate calcium channel）。氯胺 酮被證實(shí)可競爭性地作用于NMDA受體，抑制NMDA受體使神經(jīng)元活動減弱，產(chǎn)生**作用。這一說法后來也被多位科學(xué)家證實(shí)。此外，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，（S）-（+）-氯胺 酮的活性是消旋體的2倍，且氯胺 酮多種代謝產(chǎn)物也具有很好的活性。
“邪惡”天使
越戰(zhàn)期間，美國國內(nèi)反戰(zhàn)情緒濃烈，戰(zhàn)爭給美國士兵與退伍軍人帶來了身心的雙重傷害。在此期間，作為**劑的苯環(huán) 利定與氯胺 酮在傷員中大量使用，因?yàn)檫@兩個藥物不僅有**鎮(zhèn)痛作用，也具有各種副作用，使傷員產(chǎn)生好像靈魂脫離身體的幻覺與快感，于是這兩種藥物在美國非常流行。但大量吸食氯胺 酮后，后果也是可怕的，中毒現(xiàn)象屢有發(fā)生，也會引起吸食者的情緒不穩(wěn)，讓他們感到焦慮抑郁，并最終厭世而選擇自殺。氯胺 酮就像猛虎一樣吞噬著人們的健康。后來政府意識到問題的嚴(yán)重性，將苯環(huán) 利定列為I級管制藥品，氯胺 酮作為III級管制藥品。
鎮(zhèn)痛作用
后來有多項(xiàng)研究表明，氯胺 酮不僅作用于NMDA受體，也作用于大腦皮層一種去極化激動的陽離子通道（HCN）；使邊緣系統(tǒng)與丘腦-新皮質(zhì)系統(tǒng)分離，產(chǎn)生一種獨(dú)特的**狀態(tài)，表現(xiàn)為木僵、鎮(zhèn)靜、遺忘和顯著鎮(zhèn)痛，這就是“分離**”；此外，還有研究結(jié)果表明，氯胺 酮與阿 片受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。目前，氯胺 酮已用于多種疼痛的治療，如術(shù)后疼痛、晚期癌癥疼痛等。
抗抑郁作用
早在2000年，Berman 等人首次發(fā)現(xiàn)氯胺 酮對抑郁癥患者有良好的治療效果。2006年，美國NIH的一項(xiàng)針對難治性抑郁癥患者的臨床研究得到相似的結(jié)果，單次靜脈注射亞**劑量氯胺 酮，很快產(chǎn)生明顯抗抑郁作用，且維持一周的治療效果。2019年3月5日，美國FDA批準(zhǔn) Janssen公司的SPRAVATO?（es**，艾氯胺 酮，S構(gòu)型的氯胺 酮）CIII鼻噴霧劑用于治療抵抗性抑郁癥的成年人。
作為**藥的氯胺 酮，由于其顯著的**效果一直在臨床上使用，但由于它具有致幻與致昏迷的后果，又被嚴(yán)格管制。好在科學(xué)家從未放棄氯胺 酮，一直研究著它在新領(lǐng)域的應(yīng)用，所謂鳳凰涅槃，浴火重生，人們又發(fā)現(xiàn)它的抗抑郁作用，這也是抗抑郁藥領(lǐng)域的重大突破。說氯胺 酮是“雙面天使”一點(diǎn)也不為過，但怎么使用，還在于人心。
參考資料：
1.History of anaesthesia：The ** story – past, present and future.
2.**: Teaching an Old DrugNew Tricks.
3.Taming the ** Tiger.
4.**: New Indications for an Old Drug.
5.https://www.fda.gov
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