ADC進入黃金期
一百年多前，德國免疫學家保羅·歐立希(Paul Ehrlich)最早提出單克隆抗體的"黃金子 彈"學說，即：利用單克隆抗體對抗原的特異性結合實現(xiàn)對癌變細胞的靶向治療。隨著基因工程抗體制備技術的成熟，以及新型化學連接技術的出現(xiàn)，抗體偶聯(lián)藥物的概念逐漸變?yōu)楝F(xiàn)實。2000年，第一個ADCs藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準上市用于治療急性髓系白血病。
2019年-2020年，ADC迎來了大爆發(fā)，F(xiàn)DA一連批準了5款藥物上市，尤其是阿斯利康斥資69億美元從第一三共引進的Her2-ADC藥物Enhertu從遞交上市申請到獲批僅用了不到3個月的時間。至此，全球已有10款ADC藥物獲得FDA批準上市。
ADC的不俗表現(xiàn)
隨著ADC藥物的不斷上市，ADC藥物市場發(fā)展進入加速爆發(fā)期。Adecetris 是由 西雅圖遺傳學開發(fā)的 ADC 藥物，治療血液腫瘤開創(chuàng)了新的一線療法是目前最成功的ADC藥物之一，2011年上市以來到2020年藥品累計銷售額達到20億美元。由羅氏/ImmunoGen共同開發(fā)的Kadcyla也表現(xiàn)不俗，2019年全球銷售額高達14.25億美元，成為名副其實的"重磅炸 彈"藥物。中國也在2020年1月21日批準了Kadcyla，中國市場由此也迎來首個抗體偶聯(lián)藥物。
資本市場的強力追捧
ADC的高光表現(xiàn)引來了資本市場的強力追捧，各大跨國制藥巨頭紛紛入場布局。今年9月，兩家藥企完成了兩項重磅交易，均涉及ADC藥物領域。一項是吉利德以210億美元收購以腫瘤學為重點的Immunomedics；另一項則是默沙東以45億美元與Seattle Genetics達成兩項戰(zhàn)略合作。吉利德的此次收購，就是為了獲得靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy。加上去年阿斯利康69億美元引進Enhertu，ADC近兩年出盡了風頭。
國內各個制藥公司也紛紛入場，握有國內第一個進入臨床的ADC藥物的榮昌生物11月9日一上市便收到了資本的熱烈追捧。其它公司也紛紛布局，10月29日，基石藥業(yè)宣布以1000萬美元預付款+3.535億美元里程碑金額引進一款ROR1靶向的ADC藥物。2019年4月，云頂新耀以8.35億美元總金額引進Immunomedics的Trop2靶向ADC藥物Trodelvy；2019年12月，君實生物以3000萬元人民幣預付款+2.7億元人民幣里程碑金額引進多禧生物的Trop2靶向ADC藥物； 2020年10月，華東醫(yī)藥以4000萬美元預付款+2.65億美元里程碑金額引進ImmunoGen的FRα靶向ADC藥物Mirvetuximab Soravtansine。
ADC的技術突破
目前在臨床開發(fā)或臨床應用中的許多ADC，都是基于一種完全內化的IgG形式，以極高過表達的抗原為靶點，并使用隨機生物結合技術與微管蛋白聚合抑制劑偶聯(lián)。已知可裂解連接體在胞漿循環(huán)過程中不穩(wěn)定，而這種疏水性連接體具有較高的聚集傾向。然而，基于完整IgG的ADC在富含基質的腫瘤中可能會有腫瘤滲透的問題，并且被新生Fc受體（FcRn）回收，可能導致內皮和肝 臟中的不利分布，從而導致不良反應。此外， ADCs的有效性還取決于抗原在細胞表面的豐度，還有包括Kadcyla®在內的ADC通過多種機制誘導腫瘤耐藥。
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隨著ADC技術的不斷進步，人們開發(fā)出多種方法來克服前2代ADC的固有缺陷。首先區(qū)域特異性生物結合方法得到廣泛發(fā)展，通過區(qū)域特異性生物偶聯(lián)產生更均勻和更穩(wěn)定的ADC；其次，新的細胞毒 藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，以靶向低抗原表達或對auristatins或maytansinoids耐藥的癌細胞；新的靶標和相關釋放系統(tǒng)也被開發(fā)出來，在這種策略中，細胞外蛋白酶和細胞外基質的其他成分（如酸性介質或還原性谷胱甘肽）可用于有效的細胞外釋放用于非內化ADC的細胞**；最后，更多的ADC形式有助于加強ADC對腫瘤的穿透和減少靶外**。
新興的第三代ADC已嶄露頭角，Enhertu®和Trodelvy®是其中的典范。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗TROP-2單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。FDA于2020年4月批準，這一成就令人印象深刻，因為這種ADC用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。這種ADC的另一個有趣的特點是：包括聚乙二醇化單元的連接結構的優(yōu)化使得該ADC的DAR高達7.6，而不會影響其耐受性或效率。DAR=4長期以來被認為是最佳的，但這一說法現(xiàn)在只適用于已知認可的ADC，其有效載荷為DM1或MMAE的第二代接頭。
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同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設計的連接體結合，日本第一三共公司開發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一種比SN-38體外對癌細胞活性高10倍的細胞**劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應殺死鄰近的癌細胞，這在異質性腫瘤中是一個優(yōu)勢，但半衰期短，可避免靶外**。通過對蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接體將DXd生物結合到抗HER2曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻DAR為7.7的共軛fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。盡管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩(wěn)定。
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DS-8201a能夠在體內有效地將DXd輸送到異質性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究中，DS-8201a成功地與T-DM1進行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準。
ADC研發(fā)進入快車道
技術的突破使ADC藥物的研發(fā)進入了發(fā)展的快車道，更多的制藥公司參與到了ADC的藥物開發(fā)中。ADC藥物主要聚焦腫瘤領域，臨床I期之后的管線中，88.3%的項目集中在腫瘤領域，其次是免疫領域，占比 5.3%。截至 2020 年第一季度，全球處于活躍狀態(tài)的 ADC 研發(fā)藥物共 302 個。臨床二期和三期的研發(fā)管線有33個。
數(shù)據(jù)來源：Cortellis、財通證券研究所
國內臨床開發(fā)進度最快的ADC是百奧泰的BAT8001項目（III期）、榮昌生物的RC48-ADC（II期）、科倫藥業(yè)的A166（I/II期）；恒瑞醫(yī)藥、東曜藥業(yè)、浙江醫(yī)藥、特瑞斯等企業(yè)10余個項目正處于I期臨床階段。
展望
ADC藥物從概念提出到第一款藥物上市經(jīng)歷了一百多年的歷程，隨著ADC藥物技術的進一步成熟，ADC歷經(jīng)風雨之后終于迎來了盛世華年。大批制藥企業(yè)和資金蜂擁而入，可以預見，未來會有更多的ADC藥物獲批上市。另外，在中國政府鼓勵創(chuàng)新和加快臨床亟需藥品進入中國的政策環(huán)境下，ADC藥物在中國的可及性會明顯增高，這些藥物的到來，將為中國的癌癥患者，尤其是晚期惡性腫瘤患者帶來新的選擇。
參考文獻：
1. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245.
2. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.
3. 財通證券-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題報告
4. 各公司官網(wǎng)
作者簡介：小藥說藥，本人姓藥，本科學醫(yī)，博士畢業(yè)于上海交通大學分子生物學專業(yè)，轉而從事醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)工作近10年，閑暇之余愛好寫作，在微信公眾號”小藥說藥“與大家一起分享醫(yī)藥行業(yè)前沿和知識，一起成長，共同進步！
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