ADC進(jìn)入黃金期
一百年多前，德國免疫學(xué)家保羅·歐立希(Paul Ehrlich)最早提出單克隆抗體的"黃金子 彈"學(xué)說(shuō)，即：利用單克隆抗體對抗原的特異性結合實(shí)現對癌變細胞的靶向治療。隨著(zhù)基因工程抗體制備技術(shù)的成熟，以及新型化學(xué)連接技術(shù)的出現，抗體偶聯(lián)藥物的概念逐漸變?yōu)楝F實(shí)。2000年，第一個(gè)ADCs藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準上市用于治療急性髓系白血病。
2019年-2020年，ADC迎來(lái)了大爆發(fā)，FDA一連批準了5款藥物上市，尤其是阿斯利康斥資69億美元從第一三共引進(jìn)的Her2-ADC藥物Enhertu從遞交上市申請到獲批僅用了不到3個(gè)月的時(shí)間。至此，全球已有10款ADC藥物獲得FDA批準上市。
ADC的不俗表現
隨著(zhù)ADC藥物的不斷上市，ADC藥物市場(chǎng)發(fā)展進(jìn)入加速爆發(fā)期。Adecetris 是由 西雅圖遺傳學(xué)開(kāi)發(fā)的 ADC 藥物，治療血液腫瘤開(kāi)創(chuàng )了新的一線(xiàn)療法是目前最成功的ADC藥物之一，2011年上市以來(lái)到2020年藥品累計銷(xiāo)售額達到20億美元。由羅氏/ImmunoGen共同開(kāi)發(fā)的Kadcyla也表現不俗，2019年全球銷(xiāo)售額高達14.25億美元，成為名副其實(shí)的"重磅炸 彈"藥物。中國也在2020年1月21日批準了Kadcyla，中國市場(chǎng)由此也迎來(lái)首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物。
資本市場(chǎng)的強力追捧
ADC的高光表現引來(lái)了資本市場(chǎng)的強力追捧，各大跨國制藥巨頭紛紛入場(chǎng)布局。今年9月，兩家藥企完成了兩項重磅交易，均涉及ADC藥物領(lǐng)域。一項是吉利德以210億美元收購以腫瘤學(xué)為重點(diǎn)的Immunomedics；另一項則是默沙東以45億美元與Seattle Genetics達成兩項戰略合作。吉利德的此次收購，就是為了獲得靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy。加上去年阿斯利康69億美元引進(jìn)Enhertu，ADC近兩年出盡了風(fēng)頭。
國內各個(gè)制藥公司也紛紛入場(chǎng)，握有國內第一個(gè)進(jìn)入臨床的ADC藥物的榮昌生物11月9日一上市便收到了資本的熱烈追捧。其它公司也紛紛布局，10月29日，基石藥業(yè)宣布以1000萬(wàn)美元預付款+3.535億美元里程碑金額引進(jìn)一款ROR1靶向的ADC藥物。2019年4月，云頂新耀以8.35億美元總金額引進(jìn)Immunomedics的Trop2靶向ADC藥物Trodelvy；2019年12月，君實(shí)生物以3000萬(wàn)元人民幣預付款+2.7億元人民幣里程碑金額引進(jìn)多禧生物的Trop2靶向ADC藥物； 2020年10月，華東醫藥以4000萬(wàn)美元預付款+2.65億美元里程碑金額引進(jìn)ImmunoGen的FRα靶向ADC藥物Mirvetuximab Soravtansine。
ADC的技術(shù)突破
目前在臨床開(kāi)發(fā)或臨床應用中的許多ADC，都是基于一種完全內化的IgG形式，以極高過(guò)表達的抗原為靶點(diǎn)，并使用隨機生物結合技術(shù)與微管蛋白聚合抑制劑偶聯(lián)。已知可裂解連接體在胞漿循環(huán)過(guò)程中不穩定，而這種疏水性連接體具有較高的聚集傾向。然而，基于完整IgG的ADC在富含基質(zhì)的腫瘤中可能會(huì )有腫瘤滲透的問(wèn)題，并且被新生Fc受體（FcRn）回收，可能導致內皮和肝 臟中的不利分布，從而導致不良反應。此外， ADCs的有效性還取決于抗原在細胞表面的豐度，還有包括Kadcyla®在內的ADC通過(guò)多種機制誘導腫瘤耐藥。
圖片來(lái)源參考文獻2
隨著(zhù)ADC技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們開(kāi)發(fā)出多種方法來(lái)克服前2代ADC的固有缺陷。首先區域特異性生物結合方法得到廣泛發(fā)展，通過(guò)區域特異性生物偶聯(lián)產(chǎn)生更均勻和更穩定的ADC；其次，新的細胞毒 藥物已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以靶向低抗原表達或對auristatins或maytansinoids耐藥的癌細胞；新的靶標和相關(guān)釋放系統也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，在這種策略中，細胞外蛋白酶和細胞外基質(zhì)的其他成分（如酸性介質(zhì)或還原性谷胱甘肽）可用于有效的細胞外釋放用于非內化ADC的細胞**；最后，更多的ADC形式有助于加強ADC對腫瘤的穿透和減少靶外**。
新興的第三代ADC已嶄露頭角，Enhertu®和Trodelvy®是其中的典范。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗TROP-2單抗，通過(guò)具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來(lái)酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。FDA于2020年4月批準，這一成就令人印象深刻，因為這種ADC用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒(méi)有有效的治療藥物。這種ADC的另一個(gè)有趣的特點(diǎn)是：包括聚乙二醇化單元的連接結構的優(yōu)化使得該ADC的DAR高達7.6，而不會(huì )影響其耐受性或效率。DAR=4長(cháng)期以來(lái)被認為是最佳的，但這一說(shuō)法現在只適用于已知認可的ADC，其有效載荷為DM1或MMAE的第二代接頭。
圖片來(lái)源參考文獻1
同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設計的連接體結合，日本第一三共公司開(kāi)發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一種比SN-38體外對癌細胞活性高10倍的細胞**劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀(guān)者殺傷效應殺死鄰近的癌細胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個(gè)優(yōu)勢，但半衰期短，可避免靶外**。通過(guò)對蛋白水解敏感的馬來(lái)酰亞胺連接體將DXd生物結合到抗HER2曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻DAR為7.7的共軛fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。盡管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩定。
圖片來(lái)源參考文獻1
DS-8201a能夠在體內有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床研究中，DS-8201a成功地與T-DM1進(jìn)行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準。
ADC研發(fā)進(jìn)入快車(chē)道
技術(shù)的突破使ADC藥物的研發(fā)進(jìn)入了發(fā)展的快車(chē)道，更多的制藥公司參與到了ADC的藥物開(kāi)發(fā)中。ADC藥物主要聚焦腫瘤領(lǐng)域，臨床I期之后的管線(xiàn)中，88.3%的項目集中在腫瘤領(lǐng)域，其次是免疫領(lǐng)域，占比 5.3%。截至 2020 年第一季度，全球處于活躍狀態(tài)的 ADC 研發(fā)藥物共 302 個(gè)。臨床二期和三期的研發(fā)管線(xiàn)有33個(gè)。
數據來(lái)源：Cortellis、財通證券研究所
國內臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的ADC是百奧泰的BAT8001項目（III期）、榮昌生物的RC48-ADC（II期）、科倫藥業(yè)的A166（I/II期）；恒瑞醫藥、東曜藥業(yè)、浙江醫藥、特瑞斯等企業(yè)10余個(gè)項目正處于I期臨床階段。
展望
ADC藥物從概念提出到第一款藥物上市經(jīng)歷了一百多年的歷程，隨著(zhù)ADC藥物技術(shù)的進(jìn)一步成熟，ADC歷經(jīng)風(fēng)雨之后終于迎來(lái)了盛世華年。大批制藥企業(yè)和資金蜂擁而入，可以預見(jiàn)，未來(lái)會(huì )有更多的ADC藥物獲批上市。另外，在中國政府鼓勵創(chuàng )新和加快臨床亟需藥品進(jìn)入中國的政策環(huán)境下，ADC藥物在中國的可及性會(huì )明顯增高，這些藥物的到來(lái)，將為中國的癌癥患者，尤其是晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)新的選擇。
參考文獻：
1. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245.
2. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.
3. 財通證券-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專(zhuān)題報告
4. 各公司官網(wǎng)
作者簡(jiǎn)介：小藥說(shuō)藥，本人姓藥，本科學(xué)醫，博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)，轉而從事醫藥行業(yè)研發(fā)工作近10年，閑暇之余愛(ài)好寫(xiě)作，在微信公眾號”小藥說(shuō)藥“與大家一起分享醫藥行業(yè)前沿和知識，一起成長(cháng)，共同進(jìn)步！
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
