摘 要

       目的：減少包裝材料對凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程的影響。

       方法：通過(guò)收集凍干粉針劑實(shí)際生產(chǎn)中玻璃瓶碎瓶、爆瓶、尺寸異常、質(zhì)地不均一等問(wèn)題；丁基膠塞表面粗超度較大、化學(xué)性質(zhì)不穩定、物理性較差等問(wèn)題；鋁蓋尺寸差異較大、可塑性差、延展較低等問(wèn)題。運用科學(xué)的分析方法針對產(chǎn)生中所遇見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分析。

       結果：通過(guò)對實(shí)際生產(chǎn)中的問(wèn)題分析得到降低生產(chǎn)問(wèn)題需加強包材供應商的風(fēng)險評估，基于風(fēng)險評估應該嚴格審查包材供應商資質(zhì)，提出產(chǎn)品需求標準并選擇與適宜的包材，對采購的包材進(jìn)行入場(chǎng)檢驗，合格后對包材試機，同時(shí)配套包材之間要互相匹配，通過(guò)試機使包材能夠達到產(chǎn)品的工藝要求，同時(shí)根據國家標準和實(shí)際生產(chǎn)中遇到的問(wèn)題，及時(shí)將包材的使用情況反饋給包材供應商，并進(jìn)行周期性修訂和審查。

       結論：使包裝材料在整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中處于可控狀態(tài)，降低包裝材料在生產(chǎn)過(guò)程中的影響。

       關(guān)鍵詞：內包材，玻璃瓶，丁基膠塞，鋁蓋

       緒 論

       針對包裝材料在凍干粉針劑洗瓶工序、灌裝工序、凍干工序、軋蓋工序中所遇到的問(wèn)題，由此對包裝材料在粉針制劑生產(chǎn)進(jìn)行過(guò)程分析。凍干粉針制劑屬于非最終滅菌產(chǎn)品，對無(wú)菌和生產(chǎn)環(huán)節控制有嚴格的標準，且由于其是靜脈注射產(chǎn)品，質(zhì)量控制出現問(wèn)題可能會(huì )引起熱源過(guò)敏、血栓等一些不良反應，直接影響到患者生命安全。凍干粉針劑所用的內包材直接接觸藥液，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，因此凍干粉針劑包材對于藥品質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的重要性不言而喻。

       凍干粉針劑使用的內包材包括玻璃瓶、丁基膠塞、鋁蓋三大類(lèi)：玻璃瓶與藥液直接接觸過(guò)程中的隔阻性能、耐腐蝕和耐酸能力等；丁基膠塞與藥液的相容性、穿刺落屑、不溶性微粒、自封性、揮發(fā)性硫化物等；鋁蓋的鋁件材料、開(kāi)啟力、配合性等都直接影響到藥品質(zhì)量。且凍干粉針劑所使用包材必須經(jīng)得起高溫滅菌和低溫冷凍，從保證藥品質(zhì)量的角度上，更應該對上述包材進(jìn)行綜合考量和評估，與此同時(shí)也要重視包材是否符合生產(chǎn)工藝要求及適用于生產(chǎn)設備的問(wèn)題，下文結合實(shí)際情況分別探討不同內包材對凍干粉針劑藥品生產(chǎn)過(guò)程的影響。

       一、包裝材料玻璃瓶對生產(chǎn)過(guò)程的影響

       2012年11月8日，國家食品藥品監督管理局辦公室下發(fā)了《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的通知》[1]，對藥品生產(chǎn)企業(yè)所使用的包裝材料玻璃瓶提出了更嚴、更高的要求，目的在于加快我國藥用包材玻璃瓶的更級換代，提高各種注射劑類(lèi)型的藥品質(zhì)量，確保患者用藥安全的同時(shí)減少生產(chǎn)過(guò)程對藥品質(zhì)量的影響。

       藥用包材玻璃分為硼硅酸鹽藥用玻璃和鈉鈣硅酸鹽藥用玻璃，鈉鈣玻璃用于一次性使用的輸液瓶、口服液等，硼硅玻璃用于凍干粉針劑、血液制品、生物制品等注射劑。硼硅藥用玻璃包括高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，根據耐堿性、耐酸性及析出物風(fēng)險等綜合評價(jià)用于不同特性的凍干粉針劑[2]。目前國內凍干粉針劑中低硼硅玻璃和鈉鈣硅酸鹽玻璃的應用最為廣泛，但是這兩種藥用玻璃瓶的化學(xué)穩定性差，對于堿性、酸性的藥品易出現：①藥液對玻璃有腐蝕作用，易出現玻璃脫片；②玻璃瓶含有少量的鎂、鈣等雜質(zhì)，易出現小白點(diǎn)和霧狀微粒[3] 。而高硼硅玻璃適用于對鋁、鋇、鍶敏感制劑，耐酸耐堿性強，具有很好的化學(xué)穩定性。

       我國凍干生產(chǎn)線(xiàn)線(xiàn)上的聯(lián)動(dòng)設備在結構上與國際上基本相似，國際上聯(lián)動(dòng)設備做工精致、性能穩定、結構合理、凈化裝置高，我國這些年生產(chǎn)線(xiàn)聯(lián)動(dòng)設備的制造技術(shù)也有了很大進(jìn)步，設備自動(dòng)化、設備精密度、設備運轉性能都有很大提高，生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線(xiàn)整體優(yōu)勢的提高對包材玻璃瓶與設備的匹配度、整體質(zhì)量等有更高的要求，因此包材玻璃瓶對于藥品生產(chǎn)過(guò)程會(huì )存在一定影響[4]。

       聯(lián)動(dòng)線(xiàn)上的洗瓶工序，是對包材玻璃瓶用純化水和注射用水進(jìn)行清洗，清洗后的包材玻璃瓶需要檢查不溶性微粒是否合格來(lái)判斷清洗程度。洗瓶上瓶前包材玻璃瓶外包裝的去除也是比較關(guān)鍵的環(huán)節，若玻璃瓶吸附薄膜、紙片等異物，經(jīng)過(guò)隧道烘箱時(shí)產(chǎn)生灰塵會(huì )影響藥品的澄明度。包材玻璃瓶質(zhì)量和尺寸及包材與生產(chǎn)設備的匹配性直接影響整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程的藥品質(zhì)量。質(zhì)量不符合生產(chǎn)標準的包材玻璃瓶在經(jīng)過(guò)洗瓶、烘干程序時(shí)時(shí)會(huì )產(chǎn)生破瓶、碎瓶頭等情況造成藥品澄明度不達標。包材玻璃瓶存在尺寸差異時(shí)，導致生產(chǎn)設備輸瓶軌道運行中出現卡瓶、倒瓶等現象，操作人員進(jìn)行故障排除操作時(shí)會(huì )干擾藥品質(zhì)量；灌裝、軋蓋時(shí)若出現瓶子、膠塞、鋁蓋不匹配會(huì )造成藥品密封性差、軋蓋質(zhì)量不合格。另外，玻璃瓶質(zhì)量不均勻會(huì )在凍干過(guò)程中出現爆瓶、裂瓶等現象。

       二、包裝材料丁基膠塞對生產(chǎn)過(guò)程的影響

       膠塞一般分為天然膠塞和丁基膠塞。天然膠塞主要是由乳膠制成，其中有92%～95%的橡膠烴和5%～8%的非橡膠烴[5]。天然橡膠在使用過(guò)程中易出現以下幾個(gè)問(wèn)題：①一般表面不光滑，對一些微生物、熱源及污染性強的物質(zhì)有很強的吸附性；②不易摩擦，用機械攪拌時(shí)容易產(chǎn)生更多的不溶性微粒；③化學(xué)性質(zhì)不穩定，易與藥液發(fā)生反應；④天然橡膠價(jià)格便宜、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，制備過(guò)程會(huì )對大氣造成污染。丁基膠塞主要由異丁烯和（≤3%）異戊二烯在-90℃超低溫下聚合而成，是目前烴類(lèi)高分子材料中透氣性最低的一種[6]，其主要組分為生膠（丁基膠塞）、硫化劑、硫化促進(jìn)劑、活性劑、增塑劑、填充劑和著(zhù)色劑[7]。丁基膠塞使用過(guò)程中的優(yōu)缺點(diǎn)：丁基膠塞結構中引入了活躍的氯、溴原子，形成鹵化膠塞，它不僅具備優(yōu)良的性能，也具備降低抗氧化劑污染、質(zhì)量穩定、成分單一、安全性高、惰性強等優(yōu)勢，但是丁基膠塞有增加生產(chǎn)成本、價(jià)格較高、原材料主要靠進(jìn)口等劣勢[8]。國家食品藥品監督管理局鑒于天然膠塞與丁基膠塞的優(yōu)缺點(diǎn)在2005年下發(fā)了《關(guān)于淘汰普通天然膠塞的通知》，并規定自2006年1月1日起全面停止使用天然膠塞。

       包材丁基膠塞的清洗滅菌關(guān)乎到整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程，清洗滅菌的主要目的是防止清洗膠塞運輸、轉運過(guò)程中不產(chǎn)生不溶性微粒，并能達到滅菌除熱源的效果。關(guān)于清洗并不是次數越多越好，一般情況下只能清洗一次，清洗次數過(guò)多會(huì )造成膠塞發(fā)澀，導致生產(chǎn)過(guò)程的灌裝上塞環(huán)節出現膠塞在上塞軌道內不走、壓不上塞和掉塞等情況，而且膠塞發(fā)澀也會(huì )導致凍干粉針劑壓塞過(guò)程中出現壓塞不緊，造成藥品氣密性差，同時(shí)壓膠塞不好也會(huì )造成軋蓋過(guò)程中軋蓋質(zhì)量大打折扣，嚴重影響到藥品質(zhì)量。有的企業(yè)在丁基膠塞清洗過(guò)程中會(huì )增加"硅化"以增加膠塞光滑度，少量硅油本身對人體是無(wú)害的，但硅油有可能在檢驗中脫落，會(huì )對不溶性微粒的檢測產(chǎn)生影響[9]，硅油過(guò)多也會(huì )造成凍干過(guò)程中出現跳塞現象。還有的企業(yè)只在膠塞出廠(chǎng)時(shí)進(jìn)行"硅化"，清洗時(shí)不再進(jìn)行"硅化"以減少硅油對于藥品的影響，另外膠塞清洗滅菌過(guò)程中高溫干燥時(shí)間過(guò)長(cháng)會(huì )增加穿刺脫落粒數。

       三、包裝材料鋁塑組合蓋對生產(chǎn)過(guò)程的影響

       隨著(zhù)制藥行業(yè)的發(fā)展，制藥企業(yè)對藥用包材要求越來(lái)越高，鋁塑組合蓋是普通鋁蓋的替代品[10]，鋁塑組合蓋是用熱壓鉚合將鋁蓋與塑料蓋組合在一起形成的一種鋁塑組合蓋新型瓶蓋，主要用于凍干粉針劑、粉針劑、口服液劑型、注射液劑型等劑型的封口[11]。鋁塑組合蓋是一次性使用不直接接觸藥液的包裝材料，有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①鋁塑組合蓋抵抗外來(lái)張力強，能耐受氣候的變化；②鋁塑組合蓋的結構簡(jiǎn)單、成本低、密封性好、易扭斷；③涂層對鋁起到保護作用，具有附著(zhù)力強、耐高溫、衛生環(huán)保等作用；④外觀(guān)形式多樣，可以增加產(chǎn)品的標識，增加防偽，體現審美。

       雖然鋁塑組合蓋不直接接觸藥液，但是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）還是將其定性為內包材，說(shuō)明了鋁塑組合蓋對于藥品質(zhì)量的重要性。鋁塑組合蓋在生產(chǎn)過(guò)程中對藥品質(zhì)量的影響主要體現在以下幾個(gè)方面：①對于鋁塑組合蓋的清洗，GMP沒(méi)有對鋁塑組合蓋的清洗做無(wú)菌檢查要求，但在做設備清洗驗證時(shí)進(jìn)行了鋁塑組合蓋無(wú)菌的檢查；②軋蓋過(guò)程中產(chǎn)生的鋁屑會(huì )對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，2010版GMP已要求軋蓋設備要具備除屑裝置來(lái)減輕鋁屑的影響；③軋蓋過(guò)程中鋁塑組合蓋對膠塞是否有損傷也會(huì )對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，有的鋁塑組合蓋設計不合理，軋蓋時(shí)會(huì )對膠塞造成損傷，破壞產(chǎn)品的氣密性從而嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量；④玻璃瓶、膠塞、鋁蓋組合蓋的匹配程度對藥品的氣密性也有一定的相關(guān)性。

       結 論

       綜上所述，凍干粉針劑包材玻璃瓶、丁基膠塞、鋁塑組合蓋影響藥品質(zhì)量的各個(gè)方面，我們如何避免這些風(fēng)險呢？首先應該嚴格審查包材供應商資質(zhì)，提出產(chǎn)品需求并選擇與產(chǎn)品相適應的包材，對采購的包材進(jìn)行入場(chǎng)檢驗，檢驗合格后進(jìn)行包材的試機工作，保證包材玻璃瓶、膠塞、鋁塑組合蓋能夠適應相應的生產(chǎn)設備，同時(shí)配套包材之間要互相匹配，通過(guò)試機使包材能夠達到產(chǎn)品的工藝要求，同時(shí)根據國家標準的更新及長(cháng)期生產(chǎn)中遇到的問(wèn)題，及時(shí)將包材的使用需求反饋給包材供應商，并進(jìn)行周期性修訂和審查，建立起藥品包裝材料質(zhì)量控制內環(huán)。使包裝材料在整個(gè)藥品生命周期內中處于可控狀態(tài)，降低包裝材料對藥品質(zhì)量的影響。

       參考文獻

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       作者簡(jiǎn)介：夏汝坤，執業(yè)藥師、中級工程師職稱(chēng)，從事無(wú)菌制藥，主要方向無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制及風(fēng)險控制等。