為進(jìn)一步規范和指導**臨床試驗抗體分析的研究，我中心組織起草了《**臨床試驗抗體分析方法研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，現在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽(tīng)取各界意見(jiàn)和建議，歡迎各界提出寶貴意見(jiàn)和建議，并請及時(shí)反饋給我們，以便后續完善。

       征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。

       請將您的反饋意見(jiàn)發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱：

       聯(lián)系人：王遠征，李英麗

       聯(lián)系方式：wangyuanzheng@cde.org.cn,liyl@cde.org.cn

       感謝您的參與和大力支持。

       國家藥品監督管理局藥品審評中心

       2020年11月24日

       《**臨床試驗抗體分析方法研究技術(shù)指導原則》（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明

       **免疫原性評價(jià)是**臨床評價(jià)體系中的重要內容之一，而**抗體又是**免疫原性評價(jià)的重要指標。為引導企業(yè)在**研發(fā)中規范開(kāi)展**抗體分析方法的研究，并提供可參考的技術(shù)規范，藥品審評中心組織起草了《**臨床試驗抗體分析方法研究指導原則》，經(jīng)中心內部討論以及專(zhuān)家會(huì )討論，形成征求意見(jiàn)稿。現將有關(guān)情況說(shuō)明如下：

       一、起草背景和目的

       創(chuàng )新型**研發(fā)時(shí)，現有的抗體分析方法可能無(wú)法適用，需要結合**的特點(diǎn)重新建立新的抗體分析方法。為了指導和規范創(chuàng )新型**的抗體分析方法研究，特制定本指導原則。該指導原則中有關(guān)方法學(xué)驗證部分的相關(guān)內容同樣適用于目前已有的抗體分析方法。本指導原則僅針對**臨床試驗中抗體分析方法的建立和驗證提出一般要求，細胞免疫分析方法不在討論范圍內。

       二、起草過(guò)程

       本指導原則由生物制品臨床部部牽頭，自2019年3月啟動(dòng)，核心工作組經(jīng)調研起草后，于2020年10月形成初稿，小范圍征求部分專(zhuān)家意見(jiàn)后，經(jīng)藥審中心內部討論，技術(shù)委員會(huì )審核，召開(kāi)了專(zhuān)家研討會(huì )，綜合專(zhuān)家意見(jiàn)形成征求意見(jiàn)稿。

       三、主要內容與說(shuō)明

       本指導原則旨在為創(chuàng )新型**的新建抗體分析方法研究提供指導和建議。僅針對**臨床試驗中抗體分析方法的建立和驗證提出一般要求。研發(fā)單位可參照本原則的**和一般要求，采取具體問(wèn)題具體分析的方法，確定適宜的研究方案。本指導原則正文主要內容包括：前言、一般原則、分析方法建立、分析方法的驗證、制定方法的SOP以及方法的實(shí)施等。

       本指導原則僅代表當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，僅為業(yè)界提供參考，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)行業(yè)的發(fā)展和監管經(jīng)驗的積累，相關(guān)要求將不斷修訂和完善。

       **臨床試驗抗體分析方法研究技術(shù)指導原則

       一、前言

       **研發(fā)是一個(gè)復雜而漫長(cháng)的過(guò)程。免疫原性是**研發(fā)各個(gè)階段（從臨床前**候選物的免疫原性評價(jià)到臨床研究及上市后研究）及**有效性評價(jià)時(shí)需要關(guān)注的重要指標之一。**大多是通過(guò)刺激機體產(chǎn)生特異性抗體而發(fā)揮其預防作用。因此，抗體分析方法的研究亦是**研發(fā)的重要內容之一。在**研發(fā)早期就應同步考慮開(kāi)展抗體分析方法研究，建立能夠有效評價(jià)免疫原性的分析方法，并對方法進(jìn)行驗證。研發(fā)單位可自行建立和驗證抗體分析方法，也可委托具有相關(guān)資質(zhì)或質(zhì)量保證體系的實(shí)驗室進(jìn)行。

       創(chuàng )新型**研發(fā)時(shí)，現有的抗體分析方法可能無(wú)法適用，需要結合**的特點(diǎn)重新建立新的抗體分析方法。為了指導和規范創(chuàng )新型**的抗體分析方法研究，特制定本指導原則，希望能為建立新的抗體分析方法提供建議。該指導原則中有關(guān)方法學(xué)驗證部分的相關(guān)內容同樣適用于目前已有的抗體分析方法。

       本指導原則僅針對**臨床試驗中抗體分析方法的建立和驗證提出一般要求，細胞免疫分析方法不在討論范圍內。由于**類(lèi)藥品具有復雜性和多樣性的特點(diǎn)，其免疫學(xué)分析方法也多種多樣，研發(fā)單位可參照本原則的**和一般要求，采取具體問(wèn)題具體分析的方法，確定適宜的研究方案。

       本指導原則僅代表當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，僅為業(yè)界提供參考，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)行業(yè)的發(fā)展和監管經(jīng)驗的積累，相關(guān)要求將不斷修訂和完善，鼓勵各方與藥監機構進(jìn)行溝通。

       二、一般原則

       方法研究應遵循“以終為始”的理念，基于方法的預期目標設計研究方案。抗體分析方法研究是確定該方法的設計與操作適用于**特異性抗體檢測的過(guò)程，且是不斷發(fā)展完善的。

       方法驗證是對該分析方法的評價(jià)，是通過(guò)一系列實(shí)驗室研究來(lái)證明所使用的分析方法的性能參數符合期望的分析應用要求的過(guò)程。**抗體分析方法的驗證具體是指證明該方法能在復雜的生物基質(zhì)（血清或血漿）中穩定、可靠、準確地檢測出**特異性抗體的過(guò)程。

       驗證的程度取決于**開(kāi)發(fā)的階段和分析方法的重要性。對于臨床開(kāi)發(fā)的早期階段，可選擇部分驗證指標。對于應用于關(guān)鍵研究和上市后研究的分析方法則要經(jīng)過(guò)全面驗證。

       三、分析方法的建立

       （一）方法選擇的一般考慮

       **臨床試驗中常用的抗體分析方法一般包括：標記免疫試驗、中和試驗、沉淀試驗、凝集試驗以及補體參與的試驗等。免疫原性分析方法的選擇應基于所檢測抗體的類(lèi)型及特點(diǎn)（結合抗體、中和抗體及抗體水平、親和力等）、對應抗原物質(zhì)的特點(diǎn)（顆粒性抗原、可溶性抗原等）和檢測的目的（定性、半定量、定量）等確定。必要時(shí)，還需考慮自然感染和**免疫抗體的差異。

       對于創(chuàng )新型**，保護效力與免疫原性的相關(guān)性尚未確定，在早期研究中應選擇多個(gè)免疫原性指標進(jìn)行探索。在進(jìn)入臨床研究時(shí)應至少已建立一種可用于抗體水平初步評估的分析方法，以利于早期臨床試驗中**劑量的選擇。在注冊臨床試驗之前還應建立一種用于檢測功能性抗體的方法，并經(jīng)過(guò)驗證。

       （二）方法建立時(shí)關(guān)鍵要素的考慮

       分析方法的建立應具有充分的理論基礎，并闡釋清楚，包括但不限于檢測抗體針對的免疫原或者表位信息、檢測方法的原理、檢測關(guān)鍵原料和過(guò)程等內容。若新建方法與同類(lèi)**公認評價(jià)方法不同，還應考慮方法間的相關(guān)性。

       分析方法的主要原材料、試劑及其使用條件和劑量應經(jīng)過(guò)選擇并最終確認。原材料及試劑應來(lái)源清晰、質(zhì)量可控。在分析方法建立的過(guò)程中，應描述和記錄關(guān)鍵材料和試劑，如果某些試劑為自行制備或對采購的試劑進(jìn)行了加工處理，則應詳細記錄制備或處理過(guò)程；此外，建議詳細記錄檢測條件和關(guān)鍵參數的變更，以及出現的問(wèn)題及其解決方案，以便為方法建立和使用過(guò)程中的任何變更提供依據。本指導原則結合**臨床血清抗體檢測方法的特點(diǎn)重點(diǎn)闡述以下幾個(gè)方面內容，為方法建立時(shí)提供參考。

       1標準品

       國家生物標準品及生物參考品，系指用于含量或生物制品效價(jià)等測定的標準物質(zhì)。標準品或參考品的來(lái)源應符合國家有關(guān)規定。企業(yè)工作標準品或參考品必須經(jīng)國家標準品或參考品標化后方能使用。對于尚無(wú)國家標準品或參考品的情況，在方法研究的早期，可用陽(yáng)性血清或抗體先自行制備陽(yáng)性對照品并進(jìn)行初步標定，應詳細記錄其制備、標定過(guò)程。該對照品應能確保在**研發(fā)及上市階段的延續性及可追溯性。

       2質(zhì)控品

       質(zhì)控品即質(zhì)量控制物質(zhì)，是一種穩定的物質(zhì)，一般用于實(shí)驗室內質(zhì)量控制，以保證分析方法的性能可靠。包括陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品。應明確質(zhì)控品的來(lái)源、制備過(guò)程及調整過(guò)程。

       陽(yáng)性質(zhì)控品可分為定值和非定值兩種情況。定值質(zhì)控品有分析方法或過(guò)程分析的參考值，并指定參考范圍；非定值質(zhì)控品可以在標貼上標示目標濃度（如：低、高、中），但是沒(méi)有指定的參考范圍。可根據方法研究的不同階段，或對方法精密度和準確性要求的不同，選擇不同的陽(yáng)性質(zhì)控品。在**研發(fā)的早期，可能無(wú)法獲得來(lái)自人體的陽(yáng)性質(zhì)控，也可以通過(guò)免疫動(dòng)物獲得，但前提是所建立的分析方法對樣品的要求不受動(dòng)物種屬的限制。此外，單個(gè)或混合的單克隆抗體也可作為陽(yáng)性質(zhì)控抗體使用。陽(yáng)性質(zhì)控品參考值的確定可參考標準品標定的相關(guān)規定。

       一般情況下，陰性質(zhì)控品應來(lái)自受試人群免前血清或其他健康人群血清樣品，但要注意因為不同人群血清樣品本底的不同對檢測可能帶來(lái)的影響。

       3方法非特異性的控制

       方法的建立過(guò)程應在保證合適的靈敏度的同時(shí)，盡可能地減少非特異性干擾。從實(shí)驗器材到原料試劑都可能影響方法的靈敏度和抗原抗體的特異性結合。因此，需選擇合適的緩沖液或阻斷劑來(lái)防止非特異性結合，對于標記免疫試驗，還應考慮合理的洗滌步驟和時(shí)間，以及洗滌液的成分，以減少背景信號，同時(shí)保持靈敏度。當更換實(shí)驗器材或原料試劑時(shí)，需要對方法學(xué)變更前后進(jìn)行比對，必要時(shí)可能需要重新優(yōu)化反應條件或程序。

       血清樣品中成分復雜，基質(zhì)成分也會(huì )產(chǎn)生非特異性干擾（如游離血紅蛋白、脂質(zhì)、膽紅素以及非特異性抗體的存在，甚至樣品的制備處理過(guò)程中引入的外來(lái)物質(zhì)），可能增強或抑制特異性信號的產(chǎn)生，造成假陽(yáng)性或假陰性結果。因此，需采用科學(xué)的方法，探索確定最佳的最小稀釋度，有效地將基質(zhì)的干擾控制在可接受的范圍內，在滿(mǎn)足靈敏度要求基礎上，并保證檢測結果的可靠性。

       4cut-off值的確定

       cut-off值是決定結果陰陽(yáng)性的依據。確定合適的cut-off值對于準確判定結果有重要意義。cut-off值確定的原則是要使其得到的檢測結果假陰性和假陽(yáng)性的發(fā)生率最低。根據方法檢測目的和對方法性能指標的要求的不同，可將cut-off值和檢出限統籌考慮。

       用于**臨床血清抗體檢測的方法，除檢測免后血清抗體水平外，還需檢測免前血清抗體情況，以分析人群中抗體基線(xiàn)情況，并確定合理的免后陽(yáng)轉標準。因此cut-off值是**臨床血清抗體檢測的方法研究中關(guān)注一個(gè)重要指標。一般需要以一定數量的臨床試驗目標人群陰性血清來(lái)確定cut-off值。當待測血清的目標人群發(fā)生變化時(shí)可根據實(shí)際情況進(jìn)行重新確定或調整cut-off值。考慮到對某些傳染性疾病，人群中可能存在較多的隱性感染，導致免前人群已存在一定水平的抗體。為準確反映人群中抗體本底情況，必要時(shí)也可以考慮使用其它陰性人群的血清來(lái)確定cut-off值。但需充分評估界值的調整對免疫原性（如陽(yáng)轉率）評價(jià)可能帶來(lái)的影響。確定cut-off值時(shí)，應選擇一定數量具有代表性的血清，一般不少于100份，至少進(jìn)行3次重復檢測。

       當cut-off值及最低檢測限（見(jiàn)下文）確定后，可能會(huì )存在灰區范圍，即無(wú)法準確判定陽(yáng)性或陰性的范圍。可根據對檢測方法性能（如，靈敏度或特異性）要求程度的不同，適當調整灰區范圍。

       5待測樣品

       **免疫原性分析的待測樣品以血清為主。血清樣品可按常規方法采集，應注意避免溶血，如方法驗證過(guò)程中未對溶血樣品進(jìn)行驗證，應特別標注溶血樣品處理措施。一般在短期內測定的樣品可放置于2-8℃，超過(guò)一定時(shí)間測定則需低溫凍存；應避免反復凍融，如需多次檢測，建議少量分裝凍存。建議盡量不用抗凝血尤其是肝素抗凝劑。待測樣品采集、保存條件等應符合下述方法耐用性驗證要求。

       6關(guān)鍵性能指標的評估

       在分析方法的開(kāi)發(fā)階段就應關(guān)注關(guān)鍵性能指標的評估。根據檢測目的和方法特點(diǎn)的不同，抗體分析方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要評估的性能指標有所不同。一般來(lái)說(shuō)，定性方法可能需要關(guān)注專(zhuān)屬性、檢測限，定量和半定量方法可能需要關(guān)注專(zhuān)屬性、檢測限、線(xiàn)性、線(xiàn)性范圍、準確度和精密度。

       四、抗體分析方法的驗證

       （一）驗證的一般考慮

       任何分析檢測的目的都是為了獲得穩定、可靠和準確的數據，方法驗證在其中起著(zhù)極為重要的作用。方法驗證是指監控整個(gè)方法使用過(guò)程的性能特征，以確保方法的有效性和數據的可靠性。方法驗證的結果可以用于判斷分析結果的質(zhì)量、可靠性和一致性，這是所有質(zhì)量管理體系不可分割的一部分。

       在開(kāi)始驗證前，應根據方法的特點(diǎn)及檢測目的的需要，合理選擇的驗證指標及標準，制定詳細的驗證方案。方法驗證需根據驗證方案來(lái)完成。驗證方案應包括驗證設計、驗證指標、合理的可接受標準以及不符合可接受標準時(shí)可采取的措施等。新建方法時(shí)，應分析對方法影響最大的因素并進(jìn)行相關(guān)驗證。

       根據情形不同，分析方法的驗證包括完整驗證、部分驗證和交叉驗證。驗證的程度和指標參數的考慮應該基于研究的目的。驗證后應能表明優(yōu)化后的方法適用于樣品的檢測和分析。方法驗證的原始數據應妥善保存以供檢查。

       1.完整驗證

       對于創(chuàng )新型**，往往缺少可參考的方法，通常需要建立一種新的分析方法，對于這類(lèi)方法建議針對所有相關(guān)指標均開(kāi)展全面而嚴格的驗證。

       定性抗體分析方法完整驗證的性能指標一般應包括專(zhuān)屬性、檢測限（靈敏度）、重復性和穩定性；定量或半定量抗體分析方法完整驗證的性能指標一般應包括特異性、檢測限（靈敏度）、線(xiàn)性、線(xiàn)性范圍、準確度、精密度和耐用性。

       2.部分驗證和重新驗證

       對現有已驗證方法的任何改變，可根據改變的實(shí)質(zhì)內容，先評估需要再次驗證的相關(guān)指標參數，再進(jìn)行部分驗證或重新驗證。方法的改變一般包括：方法在實(shí)驗室之間的轉移；方法本身的變化（例如，部分關(guān)鍵試劑的變化）；樣品處理程序的變化；儀器和/或軟件平臺的變化；基質(zhì)的變化（如從動(dòng)物血清到人血清）等。應報告所有的改變，并對重新驗證或部分驗證的范圍說(shuō)明理由。

       除以上基于方法改變進(jìn)行的部分驗證外，為減少方法的系統“漂移”，尤其對于不經(jīng)常運行的方法，建議根據需要定期開(kāi)展再驗證工作。再驗證時(shí)通常可考慮靈敏度、精密度和準確度等部分指標。

       3.交叉驗證

       交叉驗證是指應用不同方法從一項或多項試驗獲得數據，或者應用同一方法從不同試驗地點(diǎn)獲得數據，在對這些數據進(jìn)行互相比較時(shí)，需要選擇必需的參數進(jìn)行分析方法的交叉驗證。如果可能，應在試驗樣品被分析之前進(jìn)行交叉驗證，將同一系列質(zhì)控品或試驗樣品采用不同方法或者在不同試驗地點(diǎn)分別進(jìn)行測定，不同方法和不同實(shí)驗地點(diǎn)的交叉驗證應在方法變異的許可范圍內。

       （二）對驗證指標的一般要求及建議

       用于**臨床試驗的血清樣品（尤其是來(lái)自關(guān)鍵研究的樣品）抗體檢測的方法，應經(jīng)過(guò)嚴格驗證。驗證時(shí)建議考慮的相關(guān)指標包檢出限、專(zhuān)屬性、準確度、精密度、線(xiàn)性、線(xiàn)性范圍、耐用性等。其中，準確度、精密度、線(xiàn)性及線(xiàn)性范圍等指標的驗證通常可進(jìn)行合并設計。

       相關(guān)驗證指標的評估，應始于方法開(kāi)發(fā)階段，且貫穿于該方法使用的整個(gè)期間。針對每個(gè)驗證指標的評估，均應提前制定完善可行的方案，包括合理的判斷標準等，并做好驗證記錄。

       1.方法的檢出限（靈敏度）

       最低檢出限是待檢樣品中能夠被檢測到目標抗體的最低量，有時(shí)也稱(chēng)靈敏度。**臨床試驗中抗體分析方法應有足夠的檢測限度，以便準確篩選出部分基線(xiàn)陽(yáng)性人群。在有標準品的情況下，可用連續稀釋的標準品來(lái)確定檢出限。在方法研究早期，也可通過(guò)測試連續稀釋的陽(yáng)性對照血清來(lái)評估方法的靈敏度。但如果早期選擇的陽(yáng)性對照血清與實(shí)際檢測的臨床試驗血清樣品存在一定差異，早期確定的檢出限度可能不夠準確，需要在檢測注冊臨床試驗樣品前再次驗證。

       方法檢測限的評估可以單獨進(jìn)行，也可以作為精確度和準確度評估的一部分。方法的檢出限度應能夠滿(mǎn)足臨床血清檢測的特定要求。

       2.專(zhuān)屬性

       方法的專(zhuān)屬性是指能夠檢出目標抗體的能力。專(zhuān)屬性較好的方法應能從復雜的血清成分中準確檢測出目標抗體。驗證專(zhuān)屬性時(shí)可通過(guò)對不同稀釋度的其它特定非特異性抗體的檢出情況，來(lái)評估方法的專(zhuān)屬性；必要時(shí)還需要將陽(yáng)性質(zhì)控血清和陰性質(zhì)控血清樣品分別與相應的抗原成分一起孵育，通過(guò)分析對信號的抑制情況來(lái)評估其專(zhuān)屬性是否可以滿(mǎn)足檢測的需要。

       3線(xiàn)性及線(xiàn)性范圍

       線(xiàn)性一般是指在分析方法的范圍內響應信號與待測物濃度（含量）之間直接成比例關(guān)系的能力。線(xiàn)性范圍指測定方法能達到一定準確度、精密度和線(xiàn)性要求時(shí)的高低限水平區間，即最低檢測量（LLOQ）和最高檢測量（ULOQ）。需要說(shuō)明的是，本節中所述線(xiàn)性不同于具體檢測中標準曲線(xiàn)的線(xiàn)性，后者一般指標準物質(zhì)形成的擬合曲線(xiàn)的線(xiàn)性相關(guān)系數。

       在抗體定量分析方法中，應根據研究樣品預期的濃度范圍，確定方法的線(xiàn)性和線(xiàn)性范圍。應盡量使用最簡(jiǎn)單的模型描述濃度-響應信號關(guān)系。

       驗證時(shí)一般需要對標準品或已知含量的陽(yáng)性質(zhì)控品進(jìn)行精確的系列稀釋?zhuān)诙糠秶鷥戎辽僦苽?個(gè)稀釋度（LLOQ，低濃度、中濃度、高濃度、ULOQ）。以響應信號對被分析物的濃度作圖，根據圖形是否呈線(xiàn)性進(jìn)行評價(jià)。如果有線(xiàn)性關(guān)系，可用適當的統計方法估算試驗結果。在某些情況下為使分析目標和試驗樣品濃度呈線(xiàn)性關(guān)系，可在回歸分析前對測試數據進(jìn)行數學(xué)轉換。應提供相關(guān)系數、Y軸上的截距、回歸線(xiàn)的斜率等數據，還應分析實(shí)測值與回歸線(xiàn)的偏差（離散性），以助于對線(xiàn)性作出評價(jià)。

       4.準確度和精密度

       準確度是指在一定范圍內，檢測值與理論值或參考值接近的程度。一般可以用回收率、相對偏倚或其他適宜指標表示。一般通過(guò)對已知含量的陽(yáng)性質(zhì)控品進(jìn)行測定，比較測定值和真實(shí)值之間的差異來(lái)進(jìn)行準確度驗證。根據方法特點(diǎn)，可采用偏倚評估、回收試驗、與參考方法比對等方式進(jìn)行準確度的驗證。

       精密度是指同一樣品多次測定結果互相接近的程度。與理化測定方法相比，各種生物學(xué)測定方法的變異一般較大。考察精密度的度量一般是重復性和再現性。前者表示的是幾乎相同的檢測條件，稱(chēng)為重復性條件，如同一實(shí)驗室、相同條件、同一操作人員等，重復性衡量的是檢測結果的最小差異；再現性是在完全不同的條件（再現性條件）下，如不同實(shí)驗室、不同條件、不同操作人員，衡量的是檢測結果的最大差異。此外，還應考慮介于中間狀態(tài)條件的所謂中間精密度條件，如相同實(shí)驗室，不同操作人員等。精密度一般以測定值的標準偏差、變異系數或相應的置信區間來(lái)表示。

       5.方法的耐用性

       方法的耐用性是指在正常使用期間方法的可靠性，是條件發(fā)生微小變化時(shí)，檢測結果不受影響的承受程度。方法的耐用性可通過(guò)測定條件的微小而故意的變化對方法的影響來(lái)進(jìn)行評估。例如，溫度、培養時(shí)間或緩沖特性(如pH和鹽濃度)的變化都可能影響檢測結果。應在方法的早期研究階段就關(guān)注方法的耐用性，以便及時(shí)采用合理的預防措施。

       分析方法應具有良好的耐用性，驗證時(shí)考慮的要素可包括樣品采集、處理、存儲及凍融的條件變化；檢測所用試劑、設備儀器等的變化；反應的溫度、PH值等條件的變化。根據具體情況，可針對一個(gè)或幾個(gè)關(guān)鍵的條件進(jìn)行驗證。在每種試驗條件下，均需對準確度、精密度或其他指標進(jìn)行測定。

       五、制定方法的SOP

       方法建立并完善后，應有詳細、規范可操作的《標準操作規程》（SOP）。SOP中除一般檢測步驟相關(guān)內容外，還應包括對試驗樣品稀釋方法及稀釋液、檢測結果的處理分析、需要重復檢測的具體情況及結果處理等內容的明確規定。檢測過(guò)程中應嚴格按照SOP實(shí)施，對任何違背SOP的行為應有合理科學(xué)的解釋?zhuān)⒎治鰧z測結果的影響。應根據方法再驗證情況及時(shí)更新SOP內容及版本。

       六、方法的實(shí)施

       一般情況下，**臨床試驗血清樣品抗體檢測結果是支持**注冊申報的重要證據之一。因此，其檢測方法的研究以及試驗樣品檢測過(guò)程應符合規范，以保證檢測結果穩定、可靠、可溯源。

       應首先制定該項目專(zhuān)有的文件資料。根據項目名稱(chēng)進(jìn)行統一編號，并在文件資料及實(shí)驗記錄中使用該項目名稱(chēng)和編號。檢測工作開(kāi)始之前，應根據臨床試驗方案制訂一份詳細、清晰的分析工作實(shí)施方案，內容一般包括：項目信息、實(shí)驗室的信息、人員信息、實(shí)驗目的及計劃、樣品信息、設備、試劑和材料等信息；分析方法及方法學(xué)驗證；實(shí)驗過(guò)程中重復檢測的相關(guān)規定；實(shí)驗資料的清單及保存地點(diǎn)；處理、報告實(shí)驗數據和結果的方法。實(shí)驗方案應由實(shí)驗室負責人、項目負責人、申辦者簽字同意，并注明日期后生效；不應與委托合同或臨床試驗方案相沖突；對已有實(shí)驗方案的修改，應書(shū)面說(shuō)明原因，由實(shí)驗室負責人、項目負責人、申辦者簽字同意后生效；針對實(shí)驗方案或修改后的實(shí)驗方案，應對參加相關(guān)工作的實(shí)驗人員進(jìn)行培訓并記錄存檔。試驗過(guò)程中，應進(jìn)行詳細記錄，包括樣品取出情況（樣品量及取出時(shí)的溫度）、檢測過(guò)程、復測情況，剩余樣品處理情況以及對檢測結果的初步分析等，以確保整個(gè)檢測過(guò)程規范、檢測數據可追溯。

       附錄1.名詞解釋

       標準品：國家生物標準品系指用國際標準品標定的，或我國自行研制的用于定量某一制品的效價(jià)或**的標準物質(zhì)（其生物活性效價(jià)以IU或U表示）。

       參考品：國家生物參考品系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的用于微生物定性鑒定或疾病診斷，或用于定量檢測制品的生物效價(jià)的參考物質(zhì)（其生物效價(jià)不以IU或U表示，而以活性單位表示）。

       創(chuàng )新型**：是指境內外均未上市的**，包括無(wú)有效預防手段疾病的**；在已上市**基礎上開(kāi)發(fā)的新抗原形式，如新基因重組**、新核酸**、已上市多糖**基礎上制備的新的結合**等；含新佐劑或新佐劑系統的**；含新抗原或新抗原形式的多聯(lián)/多價(jià)**。