修美樂(lè )美國以外的市場(chǎng)正在受生物類(lèi)似藥沖擊，但2020年銷(xiāo)售依然有望突破200億美元，后來(lái)者如何才能搶奪藥王統領(lǐng)的自身免疫市場(chǎng)？
修美樂(lè )依然銷(xiāo)售強勁
TNFα是自身免疫疾病開(kāi)發(fā)最成功的靶點(diǎn)，在TNFα抑制劑出現之前，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病等患者并無(wú)太多的用藥選擇，生活質(zhì)量差，目前TNFa抑制劑三大巨頭還屬艾伯維、輝瑞和強生，造就了百億美元自身免疫疾病市場(chǎng)。
修美樂(lè )在同類(lèi)藥中占據了第一把交椅，一個(gè)藥，四大自身免疫系統適應癥，包括風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、慢性銀屑病等。
雖然歐洲專(zhuān)利已于2018年過(guò)期，但艾伯維在美國市場(chǎng)與Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Freseni Kabi、Novartis Sandoz、Momenta、Pfizer等幾家公司達成專(zhuān)利和解，確保Humira生物類(lèi)似物在2023年前不會(huì )上市。2020年前3季度，Humira累計銷(xiāo)售額為146.80億美元（+3.0%），其中，美國市場(chǎng)依然有所增長(cháng), 銷(xiāo)售額為118.19億美元（+8.5%），而美國以外也不出意外地下降，市場(chǎng)銷(xiāo)售額為28.61億美元（-14.8%）。
這對艾伯維管線(xiàn)會(huì )帶來(lái)壓力，另外2款自免管線(xiàn)藥物Skyrizi（risankizumab）和Rinvoq（upadacitinib）在前3季度銷(xiāo)售額分別達到10.65億美元和4.50億美元，目前看起來(lái)分別在銀屑病和RA市場(chǎng)表現一般，但從后期臨床試驗看，也開(kāi)始在不同的免疫子領(lǐng)域有突破，包括賽道擁擠的銀屑病、炎癥性腸病和新崛起的特應性皮炎。
重塑擁擠的自免賽道
在修美樂(lè )已經(jīng)獲批的賽道繼續搶奪，雖然很擁擠，但并不意味著(zhù)沒(méi)有機會(huì )。隨著(zhù)對疾病機制研究的深入，白介素開(kāi)始在多種自身免疫疾病中大放異彩。
銀屑病就是其中之一，目前三大產(chǎn)品分別為強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)、諾華的IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗（secukinumab），以及禮來(lái)的依奇珠單抗（Ixekizumab）。
從TNFa抑制劑發(fā)展至IL-17、23，銀屑病面積和嚴重性指數改善90%或100%（PASI90/100）已經(jīng)成為不少權威指南的推薦和新藥臨床試驗追求的目標。IL-23目前看上去是斑塊狀銀屑病的主謀，IL-23濃度升高可以激活病理性Th17細胞，而對IL-17生理濃度調控皮膚角質(zhì)形成細胞無(wú)影響，所以IL-23抑制劑目前看起來(lái)也許是更優(yōu)的選擇，目前艾伯維的Risankizumab最晚進(jìn)入市場(chǎng)，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab顯著(zhù)優(yōu)于secukinumab，主要有效性終點(diǎn)PASI 90評分在52周還能達到87%。
Risankizumab在斑塊狀銀屑病展現更長(cháng)期穩定的療效也只是進(jìn)入銀屑病市場(chǎng)的第一步，還會(huì )面臨如強生guselkumab、ustekinumab和諾華secukinumab已經(jīng)獲批的銀屑病關(guān)節炎的優(yōu)勢，能同時(shí)展現對于銀屑病皮膚和關(guān)節炎的療效才能有更多機會(huì )奪取修美樂(lè )的市場(chǎng)。
在銀屑病之外，IL-17/IL-23類(lèi)抑制劑其它適應癥的發(fā)展，因藥企不同而側重點(diǎn)不同，強生選擇了克羅恩病和潰瘍性結腸炎，而諾華和禮來(lái)則選擇了強直性脊柱炎。強生的類(lèi)克自1998年治療克羅恩病體征和癥狀以來(lái)，就開(kāi)始在炎癥性腸病領(lǐng)域建立市場(chǎng)地位，而后陸續獲得批準用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結直腸炎的誘導及維持治療，這些適應癥的擴展使得類(lèi)克成為IBS重要的治療藥物，因此后續IL-23產(chǎn)品都首先向IBS擴展。諾華和禮來(lái)的兩個(gè)IL-17抑制劑目前也從強直性脊柱炎(AS)，擴展到了放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節炎（nr-axSpA)，這為與TNFα抑制劑進(jìn)行競爭增加了機會(huì )，而兩家公司在脊柱炎這一領(lǐng)域目前都沒(méi)有后續產(chǎn)品布局。
JAK抑制劑開(kāi)辟自免新戰場(chǎng)
抑制JAK抑制已經(jīng)在過(guò)去的幾年內逐漸成為自免疾病重要的新機制，輝瑞在JAK抑制劑市場(chǎng)也搶先一步，在美國上市了第一個(gè)JAK抑制劑tofacitinib用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，但是在歐盟的上市卻因為安全性問(wèn)題一直受阻——2013年4月申請上市被CHMP拒絕，7月第二次申請再次被拒絕，直到2017年3月輝瑞的補充結果才被認可而獲批。輝瑞豪氣地在皮膚病領(lǐng)域布局了包括Tofacitinib在內的4個(gè)JAK抑制劑，并在不同適應癥方面都處于晚期臨床開(kāi)發(fā)階段，包括斑塊狀銀屑病、炎癥性腸病、特應性皮炎和斑禿。
特應性皮炎的市場(chǎng)潛力在賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab成功后才被發(fā)掘，將中重度特應性皮炎的治療標準提高至EASI-75（濕疹嚴重程度較基線(xiàn)提高至少75%），成為賽諾菲目前自身免疫管線(xiàn)的重頭戲，目前輝瑞的abrocitinib和艾伯維的Upadacitnib三期試驗都顯示出了更好的療效。目前，盡管baricitinib在A(yíng)D的療效沒(méi)有特別亮眼，但在今年9月22日，得到了CHMP的積極意見(jiàn)，支持其在歐盟地區上市用以治療中重度AD成人患者，預計在未來(lái)一兩個(gè)月內做出決定。如果最終順利獲得批準，baricitinib將有望成為首個(gè)用于治療AD的JAK抑制劑。
輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600和禮來(lái)的Baricitinib先后在2018年9月和2020年4月獲得用于斑禿的FDA突破性療法認定，進(jìn)入III期試驗同場(chǎng)競爭，雙方將搶奪第一個(gè)進(jìn)入斑禿市場(chǎng)的JAK抑制劑的位置。
BMS是最早把賭注押在JAK家族的高選擇性TYK2的公司，11月4日宣布TYK2抑制劑Deucravacitinib (BMS-986165) 在一個(gè)叫做Poetyk-PSO-1的三期臨床中同時(shí)擊敗安慰劑和PDE4抑制劑Otezla，達到雙主要終點(diǎn)，16周PASI-75（定義為PASI至少提高了75％）和sPGA 0/1（總體評估為完全或幾乎潔凈）。除此之外還將進(jìn)行銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結直腸炎的II期試驗。
并非每個(gè)公司在JAK抑制劑上都能押寶成功，今年8月，吉利德的JAK1抑制劑filgotinib用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）的上市因生殖**申請遭到拒絕后，filgotinib在銀屑病關(guān)節炎的III期臨床研究、強直性脊柱炎和葡萄膜炎的II期臨床研究都已經(jīng)停止，目前進(jìn)展最快的試驗還有炎癥性腸病。
修美樂(lè )藥王傳奇路可能會(huì )慢慢落幕，但自免更大市場(chǎng)的開(kāi)拓也才剛開(kāi)始。
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