引言
ALK 是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，在正常條件下，配體與ALK 受體結合可引起ALK 二聚化和下游激酶信號轉導，下游信號通路包括PI3K/AKT/mTOR 通路和RAS/MEK/ERK通路。在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多種惡性腫瘤中，ALK 基因突變或染色體易位導致了ALK 信號通路異常表達，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。由于A(yíng)LK融合突變屬于少見(jiàn)的突變；并且，擁有該突變的患者，往往能夠利用目前已上市的ALK靶向藥物極大的延長(cháng)生命時(shí)間。因此，ALK突變靶點(diǎn)又被人稱(chēng)為"鉆石突變"，形容其如鉆石般"稀有"而"珍貴"。
近年來(lái)，ALK靶向治療藥物如第一代克唑替尼（Crizotinib），第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來(lái)替尼（Alectinib），第三代勞拉替尼（Lorlatinib）等等先后獲批上市，極大地改變了非小細胞肺癌的治療效果。在研藥物百花齊放，爭奇斗艷，下面筆者按照小分子藥物的化學(xué)結構式分類(lèi)，對部分在研藥物進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹。
在研藥物簡(jiǎn)介
2-胺基嘧啶類(lèi)化合物
Conteltinib (CT-707) 是由國內公司首藥控股研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng )新藥，屬于第二代ALK抑制劑。目前，CT-707針對ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者（包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者）的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，對于初治患者，450 mg劑量組患者客觀(guān)緩解率達到87.5%，疾病控制率100%。對于克唑替尼耐藥的患者，300 mg劑量組患者的整體緩解率達到83.3%，疾病控制率100%。在450 mg以上劑量組的患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為13個(gè)月，58%的患者緩解持續時(shí)間超過(guò)11個(gè)月。在安全性方面，CT-707最常見(jiàn)的不良反應為胃腸道反應和轉氨酶升高，多為1~2級。目前，CT-707多個(gè)II期、III期臨床實(shí)驗（CTR20200770、CTR20181770）正在進(jìn)行當中。
CEP-37440是由TEVA公司開(kāi)發(fā)的具有口服活性的FAK/ALK雙重抑制劑。CEP-37440對多種ALK突變體表現出抑制活性，包括1151Tins ALK (Kd = 2.6 nM), C1156Y ALK (Kd = 1.6 nM), F1174L ALK (Kd = 1.1 nM), and L1196M ALK (Kd = 3.3 nM)。CEP-37440具有優(yōu)異的理化性質(zhì)和藥物代謝屬性，溶解度和口服生物利用度較高，并且具有較低的清除率、**以及良好的腦滲透性。2015年，已完成的I期臨床試驗（NCT01922752）顯示，其對晚期或轉移性實(shí)體瘤（如炎癥性乳腺癌和NSCLC）患者具有明顯的治療作用。
AZD3463是阿斯利康（AstraZeneca）在2013年設計的一種ALK / IGF1R抑制劑，目前仍未進(jìn)入臨床階段。該抑制劑對多種克唑替尼耐藥突變表現出良好的活性（L1196M和T115Ins）。研究表明，AZD3463可以通過(guò)阻斷ALK介導的PI3K / AKT / mTOR途徑有效抑制具有WT ALK和ALK激活突變（F1174L和D1091N）的神經(jīng)母細胞瘤細胞系的增殖。
三嗪環(huán)類(lèi)化合物
ASP3026是由Astellas公司開(kāi)發(fā)第二代ALK抑制劑。在H2228的異種移植模型中，ASP3026通過(guò)口服可以很好地吸收進(jìn)入腫瘤組織，其濃度比血漿中高10倍，并且可以在較寬的治療范圍內誘導腫瘤消退。此外，該化合物對表達克唑替尼耐藥的L1196M以及阿來(lái)替尼耐藥的V1180L突變體的細胞具有有效的抗腫瘤活性。根據兩項已完成的I期臨床試驗（NCT01401504和NCT01284192），ASP3026在實(shí)體瘤和B細胞淋巴瘤患者中顯示出療效。
胺基吲唑雜環(huán)化合物
Entrectinib (NMS-E628) 是具有口服活性的Trk，ROS1和ALK抑制劑。2019年6月18日，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準羅氏Entrectinib恩曲替尼用于治療成人和兒童患者的神經(jīng)營(yíng)養酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性，晚期復發(fā)性實(shí)體瘤，成為第一個(gè)在日本上市的泛組織抗癌藥物。2019年8月16日，FDA批準Entrectinib用于ROS1陽(yáng)性轉移非小細胞肺癌和所有NTRK融合實(shí)體瘤（12歲以上）。
而對于A(yíng)LK靶點(diǎn)，Entrectinib對克唑替尼耐藥突變如L1196M和C1156Y敏感。值得注意的是，Entrectinib可以有效地穿過(guò)血腦屏障，可以用于治療腦轉移的NSCLC。
氨基吡嗪化合物
Ensartinib恩沙替尼（X-396）是由貝達藥業(yè)開(kāi)發(fā)的新型強效、高選擇性的ALK抑制劑。2020年8月8日，在第21屆世界肺癌大會(huì )（WCLC）的前會(huì )上，披露了恩沙替尼eXalt3研究數。eXalt3研究是一項國際多中心隨機對照III期研究，旨在頭對頭比較恩沙替尼與傳統一代ALK-TKI克唑替尼治療一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性NSCLC的療效和安全性。在此項研究中，恩沙替尼憑借mPFS 25.8個(gè)月，腦轉移客觀(guān)緩解率ORR 64%的驚人數據有望成為ALK陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療的新標準。研究中發(fā)現恩沙替尼對一些二代TKI耐藥的位點(diǎn)展現出強大的有效率，如G1202R突變、I1171和F1174突變。這為二代TKI耐藥后的后續治療提供了新選擇。同時(shí)，恩沙替尼的體外實(shí)驗顯示，除了對ALK融合基因有抑制作用外，其同樣對ROS1、C-MET及NTRK都有抑制作用。
根據近日最新消息，恩莎替尼已離開(kāi)了第二輪補充資料隊列。此前恩莎替尼已完成了生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，完成兩輪發(fā)補后，預計獲批在即。
酰氨基苯并咪唑類(lèi)化合物
Belizatinib是由Amgen/Tesaro開(kāi)發(fā)的ALK抑制劑。Belizatinib具有口服活性，對野生型重組 ALK 的IC50值為0.7?nM，并且還可以有效抑制R1275Q和L1196M突變體。已完成的I / II期臨床研究（NCT02048488）表明，Belizatinib對克唑替尼耐藥的NSCLC具有良好的治療效果。
大環(huán)類(lèi)化合物
Repotrectinib (TPX-0005) 是由崔景榮博士創(chuàng )立的TP Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一種大環(huán)化合物，屬于第四代ALK抑制劑，同時(shí)對ROS1，TRK等靶點(diǎn)具有極高活性。該化合物對ALK突變如G1202R（IC50 = 1.26 nM）和L1196M（IC50 = 1.08 nM）具有強力的抑制作用。值得注意的是，近日研究人員公布了Repotrectinib最新2期研究TRIDENT-1中期數據。數據顯示，對于初治ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，Repotrectinib客觀(guān)緩解率達到86%；經(jīng)過(guò)TKI及化療的非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率達到40%；經(jīng)過(guò)TKI但未接受化療的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率達到67%；NTRK陽(yáng)性TKI經(jīng)治的晚期實(shí)體腫瘤患者，客觀(guān)緩解率達到50%。基于此，美國食品藥品監督管理局（FDA）有望加快對Repotrectinib的審批上市。
結語(yǔ)
靶向治療改變了NSCLC 患者的治療標準，在一定時(shí)間內有效地控制了疾病的進(jìn)展，顯著(zhù)地改善了NSCLC 患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。然而，原發(fā)性和獲得性耐藥不可避免地使靶向治療的應用產(chǎn)生了瓶頸，增加了NSCLC 治療的難度。發(fā)生ALK-TKIs 耐藥的腫瘤細胞可發(fā)生不同類(lèi)型的突變，因此持續性監測耐藥突變，實(shí)現基于基因狀況的精準治療是至關(guān)重要的。隨著(zhù)研究的深入，相信未來(lái)會(huì )有更多克服不同ALK耐藥突變的ALK-TKIs 應用于臨床，使NSCLC逐漸由致命性疾病向慢性疾病轉換。
參考文獻：
1. J. Med. Chem. 2019, 62, 24, 10927-10954.
2. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(Suppl 3):S280-S289.
3. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2019:10 11-20.
4. https://clinicaltrials.gov/
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
