非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。盡管關(guān)于該疾病的外科手術(shù)、放療和藥物療法（包括化療、靶向療法和免疫療法）等治療策略正不斷地發(fā)展，但晚期NSCLC患者的預(yù)后仍然很差。
目前研究顯示，以吉非替尼（Gefitinib）為代表的第一代EGFR-TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）可以顯著延長(zhǎng)攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的中位生存期，并大大改善患者的生活質(zhì)量。然而，由于不可避免的耐藥性的產(chǎn)生，極大地影響NSCLC患者的臨床結(jié)局。因此，對(duì)EGFR-TKIs耐藥機(jī)制的深入研究，以及尋找耐藥性相關(guān)基因并逆轉(zhuǎn)耐藥性成為近年來(lái)肺癌治療研究的一個(gè)重要課題。
長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一種非編碼RNA，可以在包括表觀(guān)遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平等多種水平上調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。既往研究顯示，lncRNA能夠調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，然而其對(duì)NSCLC的吉非替尼耐藥性的貢獻(xiàn)仍知之甚少。
該研究通過(guò)分析美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院GEO數(shù)據(jù)庫(kù)，鑒定吉非替尼耐藥細(xì)胞和吉非替尼敏感細(xì)胞中差異表達(dá)的lncRNA。研究人員發(fā)現(xiàn)在耐藥性細(xì)胞中l(wèi)ncRNA CASC9的表達(dá)水平上調(diào)，且在耐藥組織中也得到了驗(yàn)證。功能獲得和喪失實(shí)驗(yàn)顯示，抑制CASC9的表達(dá)可恢復(fù)吉非替尼敏感性，而過(guò)表達(dá)CASC9則相反的可促進(jìn)吉非替尼耐藥性的產(chǎn)生。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CASC9能夠通過(guò)募集組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2，抑制腫瘤抑制因子DUSP1，最終提高吉非替尼的耐藥性。此外，異位表達(dá)DUSP1能夠通過(guò)失活ERK信號(hào)通路進(jìn)而提高吉非替尼敏感性。
綜上，該研究結(jié)果揭示了CASC9在吉非替尼耐藥性中的重要作用，說(shuō)明CASC9/EZH2/DUSP1通路可能是抑制NSCLC中EGFR-TKI耐藥性的新靶標(biāo)。
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