隨著新冠疫情大流行在全球蔓延，**突然成了大新聞。雖然人們的關(guān)注點是以創(chuàng)紀(jì)錄的速度研發(fā)COVID-19候選**，今日最新消息，目前約有40種新冠**已處于臨床試驗中，其中10種已進(jìn)入三期臨床試驗，預(yù)計最早于今年12月到明年初有**公布數(shù)據(jù)，預(yù)計未來6～12個月將有多個**臨床試驗出結(jié)果。

       除開新冠**，生物制藥公司并沒有放棄針對其他流行病有希望的**項目。

       近日，F(xiàn)iercePharma網(wǎng)站匯總了除COVID-19**以外2020年最值得關(guān)注的晚期**項目（COVID-19**研發(fā)項目可參見：盤點全球各家**研發(fā)現(xiàn)狀https://mp.weixin.qq.com/s/lhTM7UnRyyinXNfUVOTlpA），醫(yī)療保健咨詢公司Avalere還對此進(jìn)行了初步研究。在入選的11個**項目中，4項來自輝瑞，這使得輝瑞**產(chǎn)品線在未來10年將產(chǎn)生顯著的收益增長。小型生物技術(shù)公司Novavax僅次于輝瑞，有2項候選**入選，成為**行業(yè)的黑馬。此外，默沙東、葛蘭素史克、強(qiáng)生、武田均有值得關(guān)注的亮點項目，讓人拭目以待。

       輝瑞 Prevnar 20

       針對疾?。?0價肺炎球菌病毒

       多年來，輝瑞一直依賴于其最暢銷的肺炎球菌感染**Prevnar 13（沛兒13）。但市場競爭不允許輝瑞滿足于現(xiàn)狀，SVB Leerink分析師在9月的一份報告中寫道，輝瑞正計劃在2021年年中批準(zhǔn)其20價肺炎球菌結(jié)合**Prevnar 20，并將于今年晚些時候向美國FDA提交申請。這可能會與默沙東搶奪10億美元的市場，因為默沙東的15價肺炎球菌**也計劃于明年獲得美國FDA批準(zhǔn)。

       分析師預(yù)測，Prevnar 20很可能會隨著時間的推移吸收大部分老版本（Prevnar13）的銷售額。2019年P(guān)revnar 13在全球產(chǎn)生了58.5億美元的收入，成為全球最暢銷的**。新版本則可預(yù)防包括Prevnar 13的13個血清型肺炎鏈球菌（1，3，4，5，6A，6B，7F，9V，14，18C，19A，19F，23F）和另外7個血清型（8、10A、11A、12F、15BC、22F和33F）。

       Prevnar 13在美國的專利有效期要到2026年結(jié)束，但輝瑞表示，Prevnar 20的效力要比Prevnar 13以及競爭對手默沙東15株肺炎球菌**更有效。

       今年3月，輝瑞公布了Prevnar 20的3期臨床研究結(jié)果，顯示該**在60歲以上的20個血清型中有19個達(dá)到了免疫原性目標(biāo)，包括Prevnar 13覆蓋的所有血清型。該公司預(yù)計10月公布全面數(shù)據(jù)。在18-59歲的成年人中，該**在所有20種血清型中都達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。

       在此之前，輝瑞提供2期研究數(shù)據(jù)顯示，三次注射Prevnar 20的安全性與Prevnar 13相似，并在嬰兒體內(nèi)誘發(fā)對所有20種血清型的免疫應(yīng)答。但該公司5月開始在兒童中進(jìn)行的關(guān)鍵3期試驗可能要持續(xù)到2022年。

       在輝瑞的**產(chǎn)品線中，Prevnar 20只不過是最有希望的候選產(chǎn)品之一。SVB Leerink分析師指出，輝瑞還有三項后期**候選物，會為Prevnar品牌之外增加更多的銷售潛力，并將在2028年實現(xiàn)“顯著的收入增長”。這三項候選**分別為五價腦膜炎球菌聯(lián)合**，艱難梭菌**和一種針對呼吸道合胞病毒（RSV）的母體**。

       輝瑞 PF-06928316

       針對疾?。汉粑篮习《荆≧SV）

       雖然短期內(nèi)RSV**還無法出現(xiàn)，但輝瑞RSVpreF可能是該領(lǐng)域最主要候選產(chǎn)品，該**正在進(jìn)行一項孕婦后期研究，旨在確定是否能夠通過在懷孕期間給母親接種**來保護(hù)嬰兒免受RSV侵害。但上市審批可能要等到2024年。

       輝瑞6月剛剛開始該3期研究，在美國和其他幾個國家對約6900名18-49歲孕婦進(jìn)行安慰劑對照試驗，并將追蹤接種后新生兒的呼吸道感染率以及潛在的副作用等。因此，該研究預(yù)計將要到2023年8月才結(jié)束。2018年11月，這種RSV**已經(jīng)獲得美國FDA的快速通道認(rèn)定。

       據(jù)美國疾病控制中心統(tǒng)計，每年約有57000名5歲及以下兒童因RSV感染住院。每年全世界約有12萬兒童死于RSV。輝瑞高管此前表示，希望該**能保護(hù)嬰兒數(shù)月，或在首 個RSV感染對其保護(hù)。輝瑞預(yù)計，RSV**，以及艱難梭菌（C.diff）和腦膜炎的項目，可能共同帶來60億美元的銷售高峰。

       在RSV**開發(fā)領(lǐng)域，Novavax已經(jīng)發(fā)布了兩項失敗的3期試驗結(jié)果，分別是在老年人和產(chǎn)婦中的免疫。但該公司并沒有放棄其候選**。此外，葛蘭素史克、強(qiáng)生和Bavarian Nordic都有RSV**候選物已進(jìn)入2期研究。賽諾菲和阿斯利康的單克隆抗體nirsevimab已進(jìn)入3期研究，旨在防止RSV引起的下呼吸道感染。

       SVB Leerink分析師認(rèn)為，輝瑞的**是否能比nirsevimab有優(yōu)勢，仍存在疑問。該抗體將于2023年上市，比輝瑞**提前一年?？傮w而言，數(shù)十億美元的市場正在形成。預(yù)計到2028年，**銷售的整個領(lǐng)域?qū)⒎?。雖然在這一時間內(nèi)，肺炎球菌**將保持最大市場，而RSV**可能躍居第二位。GlobalData分析師認(rèn)為，截至2028年，RSV產(chǎn)品的銷售額將達(dá)到為50億美元。第一類RSV**和抗病毒 藥物“將共存”，但其總影響將取決于主要市場的成本效益和吸收。

       輝瑞 PF-06886992

       針對疾?。耗X膜炎球菌感染

       在下一代腦膜炎**的競爭中，輝瑞和葛蘭素史克的候選產(chǎn)品已成為競爭對手。兩家公司最近都開始了3期臨床試驗，并且都計劃于2022年取得結(jié)果。

       PF-06886992是由輝瑞已獲批的腦膜炎球菌**Men ACWY結(jié)合Nimenrix與Men B**Trumenba混合組成的**，于6月開始3期臨床試驗，旨在研究該候選**能否與現(xiàn)有的**有效性相匹配，以預(yù)防腦膜炎球菌。這項試驗招募了約2400名參與者，包括那些過去接種過和沒有接種過腦膜炎**的人。SVB Leerink分析師指出，輝瑞計劃在2023年上半年提交審批申請，很可能在2024年獲得批準(zhǔn)。

       2019年，輝瑞四價腦膜炎球菌**Nimenrix在全球創(chuàng)造了2.3億美元的收入，比前一年增長了65%。同時，B型腦膜炎球菌**Trumenba也銷售了1.35億美元，同比增長了16%。與此相對，葛蘭素史克的腦膜炎**年收入約10億英鎊（13億美元）。

       輝瑞高管認(rèn)為，目前腦膜炎**之間的差別導(dǎo)致了現(xiàn)有**依從性差、銷售量低，此外消費者和醫(yī)生對**的了解也不足。聯(lián)合**將解決這個問題，從而提高老年、兒童和年輕人的依從性。

       一種罕見的侵襲性腦膜炎球菌感染可導(dǎo)致患者在24小時內(nèi)死亡，而且還可能導(dǎo)致終身傷害，如肢體喪失或聽力喪失。輝瑞的候選**針對包括五種腦膜炎球菌類型（A、B、C、W和Y），幾乎占據(jù)了所有病例類型，目前市場還沒有5合1聯(lián)合**獲批。

       輝瑞 PF-06425090

       針對疾?。浩D難梭菌（C.diff）

       PF-06425090旨在通過觸發(fā)來自這種細(xì)菌的兩種主要致病毒素的抗體反應(yīng)，以預(yù)防經(jīng)常發(fā)生在醫(yī)院或長期護(hù)理設(shè)施中的艱難梭菌感染。這款候選**于2017年進(jìn)入3期臨床研究，預(yù)計在今年晚些時候公布最后階段結(jié)果。該**如果獲得批準(zhǔn)，將成為第一種針對艱難梭菌感染的免疫接種**。

       輝瑞預(yù)計該**將于2021年上市，并創(chuàng)造3億美元的銷售峰值。但巴克萊銀行分析師認(rèn)為，其前景不止于此。該候選**有可能推動輝瑞**業(yè)務(wù)的增長出現(xiàn)拐點，從而為企業(yè)帶來持久的收入貢獻(xiàn)。

       C.diff每年在美國造成約50萬人感染和2.5萬人死亡，目前市場是開放的。賽諾菲之前有一個后期候選產(chǎn)品，但在一次大型試驗失敗后，賽諾菲便放棄了這個項目。目前除了輝瑞，較快的僅Valneva公司一種針對C.diff的候選**VLA84完成了2期研究。

       此外，這一市場機(jī)會也相當(dāng)大。每年有數(shù)百萬病人長期住院或服用抗生素，約1500萬病人有嚴(yán)重的合并癥。輝瑞需要的是通過強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)來建立市場，以獲得疾病預(yù)防控制中心**專家的推薦。分析師稱，該**擁有一個高風(fēng)險/高回報的機(jī)會，預(yù)測到2030年將產(chǎn)生20億美元的收益。

       默沙東V114

       針對疾?。?5價肺炎球菌病毒

       雖然輝瑞Prevnar 13**在銷售和后續(xù)新一代產(chǎn)品跟進(jìn)方面處于地位，但默沙東也憑借自己的15價肺炎球菌病毒**加入了這一市場競爭。隨著3期臨床研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)的發(fā)布和美國FDA的申請在即，默沙東正在追趕其競爭對手。

       今年9月默沙東表示，計劃在今年年底前申請其15價**V114批準(zhǔn)。其3期研究數(shù)據(jù)顯示，該**與Prevnar 13**效果相匹配，在三個關(guān)鍵血清型上甚至超過了這款老**。包括對抗血清型22F和33F，V114優(yōu)于Prevnar。默沙東指出，目前美國65歲及以上成年人中，13%的侵襲性肺炎球菌病病人是由這兩種血清型病毒引起的，歐洲也有7%-12%的病人由其引起。在預(yù)防血清型3方面，V114也擊敗了Prevnar 13。血清型3肺炎鏈球菌是全世界侵襲性肺炎球菌疾病的主要原因。研究人員通過觀察吞噬細(xì)胞活性（一種**誘導(dǎo)的功能性抗體）來跟蹤免疫原性。

       今年9月，默沙東只公布了兩項3期臨床研究的主要結(jié)果。研究顯示，接種三個不同批次V114**的受試者對所有15個血清型都有相同的免疫應(yīng)答。此外仍有16項后期研究正在進(jìn)行，以期為**上市提供更多數(shù)據(jù)支持。

       隨著默沙東計劃提交**上市申請，其將與輝瑞Prevnar 20形成直接競爭，Prevnar 20的老一代產(chǎn)品Prevnar 13已經(jīng)創(chuàng)造了每年58億美元銷售額的市場價值。業(yè)內(nèi)分析師認(rèn)為，醫(yī)生們正在觀察哪家公司將首先推出下一代成人**，以及首先進(jìn)行兒童**接種。此外，醫(yī)生們還將關(guān)注的是，審批是否會改變疾病預(yù)防控制中心的**推薦，以及產(chǎn)品的潛在定價等。

       SVB Leerink分析師預(yù)測，輝瑞Prevnar 20將最終在成年人中贏得多數(shù)份額。而默沙東將在嬰兒群體產(chǎn)生優(yōu)勢，其在該研究數(shù)據(jù)方面輝瑞。早在2019年1月，默沙東V114在6周至18歲群體中預(yù)防肺炎球菌病毒就獲得了美國FDA突破性療法認(rèn)定。而輝瑞同年9月才發(fā)布其嬰兒3期研究數(shù)據(jù)，顯示療效與Prevnar 13相當(dāng)。

       Novavax公司ResVax

       針對疾?。篟SV

       Novavax最近的關(guān)注點主要在COVID-19**上，但其多年來一直致力于推進(jìn)RSV和流感**項目。

       在RSV，這不是一條簡單的路線。該公司的股票在

       2016年其RSV候選**ResVax在老年人群中的3期研究失敗，之后測試通過母體免疫保護(hù)嬰兒的研究再次失敗，即使如此，藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍建議其再次進(jìn)行3期試驗。因為該**對RSV和LRTI住院患者的有效率為44%，對嚴(yán)重低氧血癥的有效率為48%。同時，該公司正在與多個潛在的商業(yè)伙伴討論將ResVax推向全球市場的機(jī)會。

       RSV很常見，通常會引起類似感冒的輕微癥狀。但在嬰兒和老年人中，這種疾病可能很嚴(yán)重。每年美國約發(fā)生177000例成人感染，造成約14000人死亡。目前還沒有獲批的RSV**，這使得RSV**成為**和藥物開發(fā)人員的一個研發(fā)重點。到目前為止，ResVax仍是唯一一種在老年人群和通過孕婦保護(hù)嬰兒的臨床試驗中證明有效性的**。

       Novavax公司NanoFlu

       針對疾?。毫鞲?/p>

       2019年1月，Novavax發(fā)布2期研究數(shù)據(jù)顯示，與賽諾菲巴斯德的高劑量**Fluzone相比，NanoFlu在60歲及以上的成人中對多種流感病毒株（尤其是H3N2菌株）產(chǎn)生了顯著更高的抗體反應(yīng)。

       一些研究人員認(rèn)為，像賽諾菲Fluzone這種基于雞蛋的**可能會引起**株的結(jié)構(gòu)變化，從而影響**的效力。NanoFlu**是一種重組血凝素（HA）蛋白納米顆粒流感**，利用了該公司SF9昆蟲細(xì)胞桿狀病毒系統(tǒng)生產(chǎn)。同時，該**還使用了Matrix-M佐劑平臺和重組納米顆粒技術(shù)的結(jié)合，后一技術(shù)可以顯示病毒不受表面移動影響的保守抗原區(qū)，從而對一系列菌株提供廣泛的保護(hù)；而基于皂苷的Matrix-M佐劑可以通過刺激抗原呈遞細(xì)胞進(jìn)入注射部位，增強(qiáng)局部淋巴結(jié)中的抗原呈遞。

       Novavax在今年3月發(fā)布了3期研究的積極結(jié)果，與已上市的標(biāo)準(zhǔn)四價流感**Fluzone相比，NanoFlu的免疫原性和安全性達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。如果在今年年底提交申請，就可能獲得美國FDA授予快速通道批準(zhǔn)。NanoFlu或?qū)⒊蔀樵摴臼?個獲得美國FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品。

       葛蘭素史克 GSK3536819A

       針對疾?。耗X膜炎球菌感染

       葛蘭素史克的5合1混合**候選物是在其自有的腦膜炎**Bexsero和Menveo基礎(chǔ)上開發(fā)的，這兩種**分別針對B型以及A型、C型、Y型和W-135型腦膜炎球菌。該公司8月啟動了其混合**的3期試驗，計劃在美國、加拿大、歐洲、土耳其和澳大利亞招募3650名年齡在10-25歲的參與者，計劃在2022年9月結(jié)束。相比之下，競爭對手輝瑞的**試驗預(yù)計2022年4月結(jié)束。

       研究表明，與他人接觸密切者，如住在大學(xué)宿舍的學(xué)生，感染該病的風(fēng)險更高。18-24歲的大學(xué)生比非大學(xué)生感染B型腦膜炎球菌的幾率高出3.5-5倍。目前的腦膜炎**推薦采用四針注射方案，但只有一小部分人能全部接種四針**。葛蘭素史克指出，如果聯(lián)合**研究成功，可以減少注射，從而提高完成率。

       強(qiáng)生 VAC89220

       針對疾?。篐IV

       多年來，艾滋病**研究經(jīng)歷了無數(shù)挫折。最近一次是今年2月，由葛蘭素史克和賽諾菲開發(fā)候選**3期研究失敗。而強(qiáng)生加緊研發(fā)的候選**Ad26.Mos4.HIV是一種“馬賽克”**，旨在抵御HIV病毒，而不考慮其毒株或來源地理位置。

       2017年，該**早期研究顯示免疫反應(yīng)和安全性的積極數(shù)據(jù)，強(qiáng)生啟動了名為Imbokodo的2b期研究——在5個南部非洲國家招募了2600多名18-35歲的性活躍女性，以確定**聯(lián)合磷酸鋁佐劑Clade C gp140與安慰劑相比是否能減少感染。預(yù)計2022年發(fā)布結(jié)果。

       全球艾滋病毒的遺傳多樣性構(gòu)成了一個相當(dāng)大的科學(xué)挑戰(zhàn)。2019年中旬強(qiáng)生公布了1/2a期研究積極結(jié)果，顯示加入Clade C gp140可以改善**對全球范圍內(nèi)HIV毒株免疫反應(yīng)的廣度。同年10月強(qiáng)，開始的這項研究中，強(qiáng)生及其合作伙伴的目標(biāo)是在北美、南美和歐洲的8個國家招募3800名與男性發(fā)生性關(guān)系的男性和變性人參與者，他們預(yù)計試驗將于2023年結(jié)束。

       武田制藥 TAK-003

       針對疾?。旱歉餆?/p>

       幾年前，賽諾菲推出全球第一個登革熱**時，該公司希望能在這種耗時20年、耗資15億歐元研發(fā)的**上取得巨大的銷售回報，但其推廣一度被安全爭議所打亂?，F(xiàn)在，武田希望其后期在研**TAK-003能有不同的結(jié)果。

       根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的一項關(guān)鍵研究Tides結(jié)果，在追蹤61例登革熱**接種者與149例安慰劑接受者后發(fā)現(xiàn)，兩種劑量的TAK-003都表現(xiàn)出80%的有效性。此外，在預(yù)防需要住院治療的登革熱方面，**的有效率為95.4%。該**有可能對全球登革熱負(fù)擔(dān)產(chǎn)生非常大的影響。

       除了這項研究外，該**正在另外四項3期研究中進(jìn)行測試。武田預(yù)計明年提交審批申請。而且為了支持這一計劃，武田2019年在德國投資1.3億歐元開設(shè)了一家工廠，以滿足該產(chǎn)品上市后的全球需求。

       BiondVax公司M-001

       針對疾?。毫鞲?/p>

       BiondVax花了數(shù)年時間開發(fā)和試驗其通用流感**候選物M-001，2018年在東歐啟動大規(guī)模3期研究后，預(yù)計將在10月底公布療效結(jié)果。該研究在7個國家12000多名50歲以上的成年人參與者中進(jìn)行了兩個流感季節(jié)的測試。

       M-001不會誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，而是誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。它由9種常見肽組成，是流感病毒毒株的“共同組成”。而且與現(xiàn)有技術(shù)相比，該**有幾個潛在的優(yōu)勢。其一是可以全年生產(chǎn)和管理，為擺脫每年在流感季節(jié)前生產(chǎn)和接種**的熱潮提供了一個機(jī)會。其二，M-001的保質(zhì)期也比傳統(tǒng)流感**長，其可在冰箱中儲存兩年以上，在室溫下可穩(wěn)定儲存6個月。

       BiondVax估計這種**可以提供2-5年的保護(hù)，但目前還沒有任何關(guān)于持久性的結(jié)果。如果M-001獲得批準(zhǔn)，該公司將進(jìn)行上市后研究，以確定保護(hù)期限。

       總結(jié)

       這份名單的候選產(chǎn)品包括了仍無**的疾病，如RSV和艱難梭菌感染；以及新一代**版本，如腦膜炎**和肺炎球菌**的聯(lián)合**，將涵蓋更廣泛的血清型。名單還列入了一款晚期HIV**，科學(xué)家?guī)资陙硪恢痹谂﹂_發(fā)一種針對HIV安全有效的**，很多人期待這款**能最終成功。

       大多數(shù)候選**項目都是由全球制藥公司生產(chǎn)的，但也有來自小型生物技術(shù)公司BiondVax和Novavax的兩款晚期流感**。由于小型公司在**研發(fā)投入過程中抗失敗風(fēng)險的能力較差，因此對于他們來說格外不易。

       除此之外，全球生物制藥生產(chǎn)線還有很多創(chuàng)新未列入名單。如默沙東、Fortress生物技術(shù)公司、Hookipa和Moderna的巨細(xì)胞病毒**正在進(jìn)行2期臨床研究入明年將進(jìn)行3期研究）。葛蘭素史克、強(qiáng)生和Bavarian Nordic正在推進(jìn)其RSV**的中期候選物。GeoVax公司正在早期開發(fā)HIV**。而默沙東和強(qiáng)生的新型埃博拉**最近獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，這標(biāo)志著抗擊埃博拉病毒的斗爭出現(xiàn)里程碑意義的進(jìn)展。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Beyond COVID-19: The top vaccine programs to watch in 2020

       2.PFIZER ANNOUNCES SEROTYPES INCLUDED IN 20-VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE CANDIDATE BEING INVESTIGATED FOR THE PREVENTION OF INVASIVE DISEASE AND PNEUMONIA IN ADULTS AGED 18 YEARS AND OLDER

       3.Merck plots next-gen pneumococcal vaccine filing for 2020, setting up clash with Pfizer

       4.Pfizer jumps on the scene in RSV, pushing vaccine candidate into human testing

       5.Pfizer's Trumenba just got closer to a new FDA nod. Can it catch up to GlaxoSmithKline's Bexsero?

       6.Novavax shares wiped after PhIII RSV vaccine failure

       7.Takeda's dengue shot 80% effective in massive phase 3 test

       8.Novavax’s flu vaccine for older adults shows early promise against Sanofi’s Fluzone