醫藥健聞2020年10月12日訊，衛材株式會(huì )社和Merck & Co., Inc.（Kenilworth, N.J.，美國；美國和加拿大以外國家和地區稱(chēng)為MSD）宣布了LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）系列臨床研究計劃中評價(jià)LENVIMA（衛材研發(fā)的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑）聯(lián)合KEYTRUDA（默沙東公司的抗PD-1治療藥物）的兩項試驗的最新研究數據。在II期LEAP-004試驗中，在既往接受抗PD-1/PD-L1治療后出現疾病進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中，LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的客觀(guān)緩解率（ORR）為21.4%（95%置信區間[CI]：13.9-30.5）。在II期LEAP-005試驗中，用于既往經(jīng)治的三陰性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非微衛星高度不穩定性[非MSI-H]/錯配修復基因正常[pMMR]）、多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）和膽管癌（BTC）患者中，LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的ORR范圍為9.7-32.3%（95% CI：2.0-51.4）。LEAP-004（摘要號LBA44）和LEAP-005（摘要號LBA41）的結果被2020年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )接收為延遲公布摘要，并在會(huì )上進(jìn)行展示和匯報。
默沙東研究實(shí)驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士稱(chēng)：“這些來(lái)自L(fǎng)EAP臨床項目的新數據表明，KEYTRUDA聯(lián)合LENVIMA在幾種侵襲性癌癥類(lèi)型中表現出鼓舞人心的抗腫瘤活性，讓我們更深入的了解了該聯(lián)合用藥的潛力，這將幫助更多患有這些癌癥的患者”。同時(shí)Scot Ebbinghaus博士也稱(chēng)：“這是我們首次展示兩項LEAP試驗的臨床數據，這些數據反映了我們目前在探索這種聯(lián)合用藥對需要新治療選擇的患者的潛力，特別是對那些既往接受抗PD-1或PD-L1治療后出現疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的潛力方面所取得的重大進(jìn)展。”
衛材副總裁、腫瘤事業(yè)部首席醫學(xué)創(chuàng )新官（Chief Medicine Creation）兼首席發(fā)現官（Chief Discovery Officer）Takashi Owa博士稱(chēng)：“迄今為止，在13種不同癌癥中獲得的越來(lái)越多的研究成果使我們受到鼓舞，這些研究成果支持LENVIMA與KEYTRUDA聯(lián)合用藥的潛力，目前，我們正在19項臨床試驗中對這種聯(lián)合用藥進(jìn)行評價(jià)”。同時(shí)Takashi Owa博士也稱(chēng)：“這些數據不僅有助于我們加深對治療方案的了解，而且更加堅定了我們的決心，努力解決這些患者未滿(mǎn)足的醫療需求。”
侖伐替尼（len）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembro）治療接受PD-1或PD-L1抑制劑治療后出現疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤（MEL）：LEAP-004（摘要號LBA44）的初步結果
LEAP-004（ClinicalTrials.gov，NCT03776136）是一項在12周內接受抗PD-1/PD-L1治療后出現疾病進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中評價(jià)LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的II期、單臂、開(kāi)放性試驗。患者口服LENVIMA 20 mg，每日一次，同時(shí)靜脈輸注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持續35個(gè)周期（約2年），直至出現不可耐受的**或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為ORR，由設盲獨立中心審查（BICR）根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準（RECIST）v1.1進(jìn)行評估。次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續時(shí)間（DOR）（由BICR根據RECIST v1.1評估）、總生存期（OS）以及安全性。
截至數據截止日期（2020年6月10日），共有103例患者入組并接受治療。中位隨訪(fǎng)持續時(shí)間為12個(gè)月（范圍：8.7-15.6），LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的總體ORR（由BICR評估）為21.4%（n=22）（95% CI：13.9-30.5），完全緩解率為1.9%（n=2），部分緩解率為19.4%（n=20）。在總體研究人群中，中位DOR為6.3個(gè)月（范圍：2.1+至11.1+），72.6%（95% CI：46.2-87.6）的患者緩解持續至少6個(gè)月。中位PFS為4.2個(gè)月（95% CI：3.5-6.3），73.8%的患者出現疾病進(jìn)展或死亡，9個(gè)月PFS率為26.2%（95% CI：17.4-35.9）。中位OS為13.9個(gè)月（95% CI：10.8-未達到[NR]），44.7%的患者死亡，9個(gè)月OS率為65.4%（95% CI：55.2-73.8）。
探索性分析表明，具體來(lái)說(shuō)，在接受抗PD-1/L1治療+抗CTLA-4治療后出現疾病進(jìn)展的29例患者中，ORR（由BICR評估）為31%（95% CI：15.3-50.8），完全緩解率為3.4%（n=1），部分緩解率為27.6%（n=8）。在這些患者中，疾病控制率（DCR，由BICR評估）為62.1%（95% CI：42.3-79.3）。在總體研究人群中，DCR（由BICR評估）為65%（95% CI：55.0-74.2）。
治療相關(guān)不良事件（TRAE）導致7.8%的患者終止LENVIMA和/或KEYTRUDA治療。44.7%的患者發(fā)生3-5級TRAE（3級：39.8%；4級：3.9%；5級：1.0%），18.4%的患者發(fā)生嚴重TRAE。總體研究人群發(fā)生的最常見(jiàn)（≥30%）的任何級別的TRAE為高血壓（56.3%）、腹瀉（35.9%）、惡心（34.0%）、甲狀腺功能減退癥（33.0%）和食欲減退（31.1%）。
LEAP-005：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于治療既往經(jīng)治晚期實(shí)體瘤患者的II期研究（摘要號LBA41）
LEAP-005（ClinicalTrials.gov，NCT03797326）是一項在選定既往經(jīng)治晚期實(shí)體瘤患者中評價(jià)LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的II期、單臂、開(kāi)放性試驗。研究隊列為T(mén)NBC、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非MSI-H/pMMR）、GBM和BTC患者。患者口服LENVIMA 20 mg，每日一次，同時(shí)靜脈輸注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持續35個(gè)周期（約2年），直至出現不可耐受的**或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為ORR（由BICR根據RECIST v1.1或神經(jīng)腫瘤學(xué)療效評估[RANO]標準[僅適用于GBM]評估）和安全性。次要終點(diǎn)包括DCR（由BICR根據RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）、DOR（由BICR根據RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）、PFS（由BICR根據RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）以及OS。
截至數據截止日期（2020年4月10日），共有187例患者入組并接受治療。中位隨訪(fǎng)持續時(shí)間為8.6個(gè)月（范圍：1.9-13.1）時(shí)，6種不同腫瘤類(lèi)型證實(shí)的ORR以及有效性和安全性結果：
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TNBC 2L/3L（n=31） |
卵巢癌4L（n=31） |
胃癌3L（n=31） |
結直腸癌3L（n=32） |
BTC 2L（n=31） |
GBM 2L（n=31） |
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ORR，% （95% CI） |
29.0 |
32.3 |
9.7 |
21.9 |
9.7 |
16.1 |
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(14.2-48.0) |
(16.7-51.4) |
(2.0-25.8) |
(9.3-40.0) |
(2.0-25.8) |
(5.5-33.7) |
|
|
DCR，% （95% CI） |
58.1 |
74.2 |
48.4 |
46.9 |
67.7 |
58.1 |
|
(39.1-75.5) |
(55.4-88.1) |
(30.2-66.9) |
(29.1-65.3) |
(48.6-83.3) |
(39.1-75.5) |
|
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DOR，中位值（范圍），月 |
NR |
NR |
NR |
NR |
5.3 |
3.2 |
|
（0.0+至8.4+） |
（1.5+至7.9+） |
（2.1+至2.3+） |
（2.1+至10.4+） |
（2.1+至6.2） |
（2.5至4.9+） |
|
|
≥3級TRAE，%（n） |
55 |
68 |
42 |
50 |
48 |
35 |
|
(17) |
(21) |
(13) |
(16) |
(15) |
(11) |
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|
因TRAE死亡，%（n） |
3 |
3 |
3 |
3 |
0 |
3 |
|
(1) |
(1) |
(1) |
(1) |
(0) |
(1) |
|
|
因TRAE終止治療，%（n） |
10 |
13 |
6 |
9 |
6 |
6 |
|
(3) |
(4) |
(2) |
(3) |
(2) |
(2) |
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+=截至末次疾病評估時(shí)未出現疾病進(jìn)展（PD）；DCR=疾病控制率（最佳確認緩解：完全/部分緩解；疾病穩定）；DOR=緩解持續時(shí)間；NR=未達到。 |
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總體研究人群發(fā)生的最常見(jiàn)（≥20%）的任何級別的TRAE為高血壓（39.0%）、疲乏（29.4%）、腹瀉（26.7%）、食欲減退（25.1%）、甲狀腺功能減退癥（27.8%）和惡心（21.9%）。基于這些初步結果，該試驗將擴展至每個(gè)隊列入組約100例患者。
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