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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 哮喘藥物新靶點(diǎn),基因組學(xué)重新定位治療

哮喘藥物新靶點(diǎn),基因組學(xué)重新定位治療

作者:東方樹(shù)葉  來(lái)源:藥智網(wǎng)
  2020-10-09
哮喘是一種與氣道重塑相關(guān)的異質(zhì)性炎癥性氣道疾病,患者由于氣道阻塞和氣道高反應性而出現氣短、氣喘等癥狀。預計到2025年,哮喘將影響全球4億人。

       哮喘是一種與氣道重塑相關(guān)的異質(zhì)性炎癥性氣道疾病,患者由于氣道阻塞和氣道高反應性而出現氣短、氣喘等癥狀。預計到2025年,哮喘將影響全球4億人。目前,哮喘治療主要基于吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇和支氣管擴張劑,抑制癥狀而不是改變疾病的自然病史,不足以控制5%-10%的患者的癥狀。哮喘被認為一種真正的多因素疾病,由多種環(huán)境因素和個(gè)體遺傳組成結合所致的相互作用,但同時(shí)也意味著(zhù)了解哮喘的遺傳基礎有可能解開(kāi)致病機制的問(wèn)題。

       在過(guò)去30年里,人們對了解哮喘的遺傳危險因素的興趣增加。這些風(fēng)險因素主要是單堿基對變異,即單核苷酸多態(tài)性(SNP),這是一種等位基因頻率在人群中超過(guò)1%的遺傳變異。之后引入陣列技術(shù),并使全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)成為可能,分析患有和不患有哮喘的大量人群。在過(guò)去3年里,大樣本的合作研究以前所未有的速度加速對哮喘遺傳基礎的理解,使哮喘相關(guān)的獨立基因座數目增加到128個(gè)。

       近日,《柳葉刀呼吸醫學(xué)》雜志發(fā)布了哮喘遺傳學(xué)的最新進(jìn)展,提供了來(lái)自GWASs的最新基因發(fā)現;利用表達數量性狀位點(diǎn)(eQTL)定位和編碼變異,將哮喘相關(guān)的SNP與可能的藥物靶點(diǎn)聯(lián)系起來(lái),提出了新的藥物靶點(diǎn);并考慮了基于基因組學(xué)的藥物重新定位治療哮喘的可能性。

       哮喘的GWAS與基因網(wǎng)絡(luò )

       第一份哮喘GWAS結果于2007年發(fā)布,指出了染色體17q12-21的遺傳變異與兒童哮喘有關(guān)。該位點(diǎn)的哮喘相關(guān)SNP與淋巴母細胞系中ORMDL3的mRNA表達水平相關(guān)。隨后的研究還將該位點(diǎn)的SNPs與全血細胞和肺組織中GSDMA、GSDMB、CRKRS、zpbb2和IKZF2的表達聯(lián)系起來(lái)。2017年研究發(fā)現,在一個(gè)特定的位點(diǎn)上密切相關(guān)的SNP可能都與哮喘有關(guān),但只反映一個(gè)獨立的信號。在分析SNP的獨立性的基礎上,產(chǎn)生了31個(gè)頂級SNP。截至2019年4月,已發(fā)表論文確定了128個(gè)獨立哮喘相關(guān)SNPs。

       值得注意的是,17q12-21位點(diǎn)與兒童期哮喘有關(guān),但與成人期哮喘無(wú)關(guān)。這一關(guān)聯(lián)表明,遺傳危險因素對哮喘患者的亞群可能特別重要。

       此外,GWAS可用于識別復雜疾病背后的生物網(wǎng)絡(luò )。假設哮喘靶基因不是孤立地起作用,而是可能聚集在與疾病發(fā)展有生物學(xué)相關(guān)性的網(wǎng)絡(luò )中。對這些網(wǎng)絡(luò )的識別可能為下游干預提供新的機會(huì )。

       這種通路阻斷的方法通常用于癌癥治療,因為一種癌癥可能是由于不同患者的不同基因突變引起,但也可以通過(guò)阻斷一個(gè)共同的下游通路來(lái)治療。GWASs在哮喘中涉及的途徑或基因網(wǎng)絡(luò )如導致嗜酸性粒細胞增多的IL-33–IL-1RL1受體途徑(導致嗜酸性粒細胞增多),或T輔助型2(Th2)細胞因子IL-5和IL-4RA受體(導致2型炎癥或病毒反應)。

       研究將161個(gè)哮喘靶基因通過(guò)多途徑分析,共發(fā)現了47條基因富集途徑,每條途徑中均有3-8個(gè)基因。同時(shí),研究觀(guān)察到免疫通路的優(yōu)勢,尤其是受到MHC II和細胞因子及其受體(IL-33、IL-1RL1、IL-6R、IL-2)驅動(dòng)的通路,如IL-2和IL-4信號通路、Th2途徑、T細胞與B細胞相互作用途徑以及腺苷A1受體信號途徑。

       但與此同時(shí),161個(gè)哮喘靶基因中有71個(gè)(44%)沒(méi)有被注釋到任何途徑,如GSDMB、WDR36、ADAMTS4和PEX14,這表明目前對哮喘靶基因的生物學(xué)解釋由于缺乏功能證據而受到限制。

       基于哮喘遺傳學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現與藥物重新定位

       為了使藥物有效,它需要靶向與疾病因果途徑有關(guān)的蛋白質(zhì)或這種因果途徑的生理抑制劑。在藥物靶點(diǎn)驗證之后,藥物開(kāi)發(fā)仍然是一個(gè)耗時(shí)耗資的過(guò)程,包括毒理學(xué)研究、確定藥物的理化性質(zhì)、優(yōu)化制造工藝和藥物配方,然后進(jìn)行三個(gè)階段的臨床試驗。因此,與疾病高度相關(guān)但不是致病機制的一部分的生物標志物不是合適的藥物靶點(diǎn)。

       GWASs可以識別與疾病相關(guān)的基因,從而為驗證現有靶點(diǎn)和揭示新的藥物靶點(diǎn)提供了一種強有力的技術(shù)。許多疾病的遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了編碼蛋白質(zhì)的基因,這些蛋白質(zhì)已經(jīng)被市場(chǎng)上的藥物所靶向。例如,一項血脂異常的GWAS鑒定出HMGCR基因,該基因編碼HMG-CoA還原酶蛋白。HMGCR的靶向是他汀類(lèi)藥物,他汀類(lèi)藥物被開(kāi)發(fā)用于降低血液中膽固醇的濃度。這一發(fā)現具有高度相關(guān)性,因為它已經(jīng)表明,以基因研究為靶點(diǎn)的藥物上市成功率(從第一階段到批準)大約是為沒(méi)有遺傳證據的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物的兩倍。雖然呼吸疾病領(lǐng)域沒(méi)有基于基因組學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現的例子,但脂質(zhì)領(lǐng)域的例子可能說(shuō)明了它的潛力。

       遺傳學(xué)也可以用來(lái)幫助預測靶點(diǎn)的“副作用”,比如那些有所謂保護性基因變異的個(gè)體。例如,那些在IL33中有一個(gè)罕見(jiàn)的遺傳變異(rs146597587-C)的人,哮喘發(fā)生的風(fēng)險較低,循環(huán)血嗜酸性粒細胞也較低。這表明降低IL-33濃度或部分阻斷IL-33功能是安全的。

       最新研究將現有的142個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因(即潛在的哮喘藥物新靶點(diǎn))分為了兩類(lèi):一,針對藥物靶點(diǎn)發(fā)現,選擇藥物處于臨床開(kāi)發(fā)1期或更早的靶點(diǎn);二,對于藥物重新定位,選擇了在2期臨床試驗或更高階段臨床開(kāi)發(fā)藥物的目標。

       根據以上步驟及多次篩選,最終產(chǎn)生了22個(gè)藥物靶點(diǎn)。這22個(gè)靶點(diǎn)分為7類(lèi),包括酶、細胞表面受體、載體、離子通道、結構蛋白、轉錄因子等)。細胞表面受體可產(chǎn)生有趣的候選藥物,因為它們很容易被激動(dòng)劑激活,或被競爭性拮抗劑及配體導向、受體導向抗體所拮抗。研究強調了以下編碼受體的靶基因:IL7R、CCR7、IL2RB、ITGB8和GPR183。

       藥品重新定位的概念是指對某一特定條件下上市或開(kāi)發(fā)中的藥品進(jìn)行鑒定,目的是將其用于另一種疾病。因為已經(jīng)建立了藥物安全性,這種方法提高了藥物開(kāi)發(fā)效率,降低了成本和時(shí)間。分析表1中22個(gè)靶基因的在研藥物發(fā)現,有些是目前可用的,有些是在2期或更高階段的臨床研究中。其中10個(gè)是針對哮喘的新靶點(diǎn)。

       在這10個(gè)新靶點(diǎn)中,3個(gè)靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)上市,分別為靶向HDAC3的tucidinostat和vorinostat,靶向IL6R的sarilumab和tocilizumab,以及靶向SLC22A5的諾氟沙星;1個(gè)靶點(diǎn)(APOA2)的藥物處于3期臨床試驗;5個(gè)靶點(diǎn)處于2期臨床試驗,分別靶向ERBB3、NOD2、TLR6、LTA、PSMB9;1個(gè)靶點(diǎn)(EP300)的藥物處于1/2期臨床試驗。其中有兩個(gè)突出的靶點(diǎn)需要強調,即IL6R和NOD2。

       未來(lái)發(fā)展方向

       在靶向治療的發(fā)展中,使用基因研究方法可能會(huì )為精確醫學(xué)在以下三種不同情況下鋪平道路。

       第一,基因測試可以識別那些風(fēng)險基因型與市場(chǎng)上的藥物靶點(diǎn)有關(guān)的基因型。有遺傳風(fēng)險的個(gè)體可能比沒(méi)有風(fēng)險基因型的人對這種藥物的反應更好。如果相當大比例的疾病是由這種風(fēng)險等位基因引起的,針對該基因的療法將可能是成功的。雖然已知哮喘基因變異在人群水平上能夠解釋哮喘的比例很小,但尚不清楚這些變異及其相互作用在個(gè)體水平上的重要性;需要進(jìn)行干預研究來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

       第二,哮喘風(fēng)險等位基因也可能與生物標記物(如細胞因子或可溶性受體)相連,這些生物標記物可作為選擇潛在應答者的標記物。例如,編碼IL-33受體IL1RL1的基因中的哮喘風(fēng)險變體與肺和血清中較低濃度的可溶性受體蛋白IL1RL1-a有關(guān)。這一發(fā)現可能表明,低濃度IL1RL1-a的個(gè)體對抗IL-33–IL1RL1治療有反應,這有待進(jìn)一步研究。

       第三,對哮喘患者亞組的基因研究可能揭示出對該亞組很重要的基因變異,如兒童哮喘、嗜酸性哮喘或中重度哮喘患者。在這種表型驅動(dòng)的方法中,針對這些表型特異基因的藥物可能對這些患者亞群有效。

       除了遺傳學(xué),許多因素可能最終決定治療反應。個(gè)體間和個(gè)體內治療反應的這種差異可能是由于不同的因素造成的,如時(shí)間特異性和組織特異性表觀(guān)遺傳效應、主要的免疫炎癥途徑、重塑組織的貢獻以及靶點(diǎn)藥物的局部效應和濃度。此外,環(huán)境因素如吸煙、過(guò)敏原暴露、營(yíng)養或微生物因素可能與遺傳因素相互作用,從而影響哮喘的臨床特征、病程和治療反應。

       盡管在過(guò)去的幾年里已經(jīng)發(fā)現了許多新的哮喘靶基因,但一個(gè)重要的問(wèn)題仍然存在:醫學(xué)和科學(xué)領(lǐng)域如何利用這些見(jiàn)解來(lái)開(kāi)發(fā)新的藥物或重新利用現有治療哮喘的藥物?最近在哮喘基因變異鑒定方面的進(jìn)展指出了許多有趣的藥物靶點(diǎn),包括經(jīng)典的表面受體。此外,利用基于基因組學(xué)的藥物重新定位,如現有的藥物olamkicept和inarigivir soproxil,可能會(huì )被用于哮喘患者的臨床研究。

       研究指出,目前的回顧和分析受到在歐洲血統人群研究中占主導地位的限制,迫切需要對其他種族的人群進(jìn)行更多的研究。更重要的是,對于許多哮喘基因來(lái)說(shuō),相關(guān)的途徑研究是缺失的,因為功能證據的出現滯后于基因發(fā)現。整合基因發(fā)現、功能證據和治療干預的多學(xué)科研究可能為開(kāi)發(fā)急需的哮喘治療方法提供一條前進(jìn)的道路。

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