在多發(fā)性骨髓瘤治療藥物當中，“佐米”類(lèi)-蛋白酶體抑制劑是臨床所需的極為重要的類(lèi)別之一！這類(lèi)藥物當前已上市3個(gè)重要品種，且首個(gè)上市藥物硼替佐米至今仍為該領(lǐng)域的重要一線(xiàn)用藥，是年銷(xiāo)近20億美元的重磅品種。那么，這類(lèi)藥物整體發(fā)展狀態(tài)如何？國內的注冊申報情況怎樣？是否未來(lái)仍可期？請看本文。
全球已上市及在研的“佐米”類(lèi)/蛋白酶體抑制劑
蛋白酶體抑制劑的首個(gè)上市藥物為硼替佐米，于1998年12月首次被報道，2003年獲美國FDA批準用于臨床治療多發(fā)性骨髓瘤，隨后快速遍及全球。作為第一代20S蛋白酶體抑制劑，目前已廣泛應用于治療多發(fā)性骨髓瘤，為該適應癥的一線(xiàn)藥物。
卡非佐米，是繼硼替佐米后被FDA批準上市的第2個(gè)蛋白酶體抑制劑，其不可逆地結合至20S蛋白酶體含蘇氨酸N-端活性部位，臨床用于治療之前接受至少2種藥物(包括硼替佐米和免疫調節劑治療)的多發(fā)性骨髓瘤患者。作為一種特異性、不可逆的靶向抑制劑，該品種最初由Proteolix公司研發(fā)，由奧尼克斯制藥公司生產(chǎn)，2012年7月20日獲FDA批準上市。
在硼替佐米、卡非佐米相繼獲批上市之后，千年制藥公司又在美國和歐洲遞交了同類(lèi)新藥伊沙佐米的上市申請，且于2015年獲FDA批準上市。伊沙佐米的最大優(yōu)勢，為此類(lèi)藥物中的首個(gè)口服治療藥物，真正解決了臨床所需，為后續的口服藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)奠定了重要的物質(zhì)基礎。
除上述三個(gè)已上市的“佐米”類(lèi)蛋白酶體抑制劑外，當下尚有數個(gè)品種處于臨床各開(kāi)發(fā)階段。
“佐米”類(lèi)藥物作用機制
“佐米”類(lèi)藥物，主要是通過(guò)抑制泛素-蛋白酶體途徑達到治療多發(fā)性骨髓瘤的作用。泛素-蛋白酶體途徑是降解胞內蛋白質(zhì)的重要途經(jīng)，蛋白質(zhì)通過(guò)與泛素活化酶、泛素結合酶、泛素連接酶相互作用從而進(jìn)行泛素化標記，泛素化標記的蛋白質(zhì)被26S蛋白酶體所識別并降解。26S蛋白酶體由兩部分組成：20S核心顆粒、19S調節顆粒。腫瘤細胞因其增殖的需求，對蛋白質(zhì)穩態(tài)更加敏感，硼替佐米通過(guò)抑制泛素-蛋白酶體途徑，導致多泛素化標記的蛋白質(zhì)累積，并影響相關(guān)的信號通路，最終達到誘導腫瘤細胞凋亡的目的。
三大“佐米”類(lèi)上市藥物品種全球銷(xiāo)售統計
首個(gè)上市藥物硼替佐米，自上市至今，市場(chǎng)表現非常不俗，近5年的全球銷(xiāo)售額平均還在20億美元左右，一直是多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)的重要品種。
第2個(gè)上市品種卡非佐米，自2012年至今，終于2019年晉升為傳統意義的重磅炸 彈級別品種（即年銷(xiāo)＞10億美元），整體增長(cháng)較為緩慢。
第3個(gè)上市品種伊沙佐米，2015年才獲批上市，為首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，在技術(shù)上突破了前兩個(gè)品種，經(jīng)過(guò)5年的市場(chǎng)推廣，目前尚未成長(cháng)為重磅炸 彈級別品種，但歷年的銷(xiāo)售額處于穩步增長(cháng)，2019年的全球年銷(xiāo)已達到了7.12億美元。
國內“佐米”類(lèi)品種注冊申報及中標價(jià)格統計
硼替佐米的國內注冊申報，除西安楊森已獲批進(jìn)口外，國內已批準生產(chǎn)的企業(yè)有石藥歐意藥業(yè)、蘇州特瑞藥業(yè)、南京正大天晴、南京先聲東元制藥、齊魯制藥、江蘇正大天晴、江蘇豪森藥業(yè)等。
卡非佐米，目前國內尚無(wú)品種獲批上市，除泰格醫藥、Onyx申請進(jìn)口外，國內藥企石藥中奇制藥、江蘇豪森藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、重慶醫工院、北京陽(yáng)光諾和藥物、百濟神州，等，均對該品種進(jìn)行了申報注冊，且大部分審評結論為批準臨床。
伊沙佐米，國內申請進(jìn)口的公司為Millennium Pharmaceuticals、武田制藥，當前尚無(wú)國內藥企對該品種注冊申報。
由于國內當前尚未上市卡非佐米、伊沙佐米，藥品中標價(jià)格數據僅集中于硼替佐米。硼替佐米的規格有1mg、2.5mg、3.5mg。近年來(lái)，1mg的中標價(jià)格大概在1500-5000元之間，2.5mg的中標價(jià)格大概在3000元左右，3.5mg的中標價(jià)格在3700-6200元之間。整體來(lái)說(shuō)，藥價(jià)還是很高的！
小結
從品種開(kāi)發(fā)來(lái)看，“佐米”類(lèi)藥物已開(kāi)發(fā)近20年，市場(chǎng)分布情況已比較穩定，后續創(chuàng )新藥如無(wú)顯著(zhù)的突破性特點(diǎn)，很難撼動(dòng)靠前藥物的臨床地位。且從注冊申報來(lái)看，國內還是主要以首個(gè)藥物硼替佐米的仿制為主，后續兩個(gè)品種于國內的熱度較低。而價(jià)格方面，僅從單價(jià)來(lái)看，“佐米”類(lèi)藥物的價(jià)格還是很高的，如能更加親民一些，自然是多發(fā)性骨髓瘤患者的福音！
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