非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），現今已成為嚴重影響人類(lèi)健康的疾病之一，全球發(fā)病率高達20~30%！其重要子集-非酒精性脂肪性肝炎（NSAH），近年來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)極為火熱，但目前尚未有品種獲批上市。在該領(lǐng)域眾多靶向藥物開(kāi)發(fā)方面，FXR激動(dòng)劑的步伐相對較為靠前，與上市僅有一步之遙，管線(xiàn)品種眾多，在NASH領(lǐng)域大展拳腳的可能性極高，爆款誕生的概率極大。
FXR代表品種
奧貝膽酸
FXR激動(dòng)劑，即法尼醇X受體激動(dòng)劑，代表品種為奧貝膽酸，是近年來(lái)該靶點(diǎn)最為火熱的品種；其最早于2002年首次研制，是在天然配體鵝脫氧膽酸(CDCA)基礎上經(jīng)半合成制得，與FXR的親和力可達到CDCA的兩個(gè)數量級以上；2016年獲FDA批準上市，臨床用于治療單藥應用熊脫氧膽酸(UDCA)效果不佳或單藥應用UDCA不耐受的成年原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者；除上述適應癥外，其他適應癥也在開(kāi)展臨床試驗當中，如NASH已向FDA遞交NDA申請。PS：奧貝膽酸是目前唯一1個(gè)被FDA授予治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格的品種。
國內藥企對于奧貝膽酸的注冊申報，主要集中于兩家企業(yè)，分別為正大天晴公司以化藥3類(lèi)申報ANDA、以及蘇州澤璟生物制藥以化藥2.1類(lèi)申報IND，除此尚未有其他企業(yè)對該品種進(jìn)行注冊申報。
奧貝膽酸
NASH適應癥遭拒
2020年6月29日，奧貝膽酸的原研公司Intercept官網(wǎng)宣布該品種用于治療NASH的上市申請被FDA拒絕...而FDA給出的拒絕理由是“當前終點(diǎn)數據尚不能帶來(lái)明確的臨床獲益，建議開(kāi)發(fā)公司提供當前臨床試驗后續的有效性和安全性數據，以進(jìn)一步評估”...
在此介紹下，上述III期臨床試驗的名稱(chēng)為REGENERATE，啟動(dòng)于2015年9月，全球計劃招募患者2500名，給藥72周，入組1400名患者后進(jìn)行中期分析；由于終點(diǎn)指標檢測需要對患者進(jìn)行肝組織活檢，實(shí)施難度大，故公司再次與FDA進(jìn)行溝通并獲得許可，即將滿(mǎn)足中期分析的患者人數由1400名降至750名，同時(shí)，將標準從達到復合終點(diǎn)更改為僅達到其中一個(gè)終點(diǎn)。而結果表明，接受奧貝膽酸治療的患者23%肝纖維化改善超過(guò)1級，對照組近12%；而13.3%患者的肝纖維化改善超過(guò)2級，約為對照組3倍。
奧貝膽酸
FXR靶點(diǎn)特點(diǎn)及機制
奧貝膽酸NASH適應癥雖然當前遭拒，但FXR的靶點(diǎn)成藥性，以及當前的產(chǎn)品管線(xiàn)特點(diǎn)，還是未來(lái)可期的。
FXR，為核受體超家族成員之一，最初因可被超生理濃度的法尼醇激活而得名，隨后發(fā)現生理水平的膽汁酸和其代謝產(chǎn)物即可激活該受體，故又名膽汁酸受體。FXR最為重要的生理功能是對膽汁酸的負反饋作用，膽汁酸現在被認為是調節復雜的肝腸和全身代謝功能的相關(guān)信號分子。當配體和受體結合后，FXR空間結構發(fā)生變化，招募共激活因子和視黃醛衍生物受體，并以單體或二聚體形式結合于靶基因啟動(dòng)子區的FXRE來(lái)調控下游靶基因的轉錄。進(jìn)一步研究發(fā)現，FXR可抑制炎癥細胞浸潤、促進(jìn)肝腸循環(huán)及肝細胞再生、延緩肝纖維化/肝硬化進(jìn)程。
而在適應癥NASH方面，當膽汁酸與FXR結合時(shí)，FXR被激活，后通過(guò)下調轉錄因子SREBP1c等表達，進(jìn)而降低肝 臟脂肪生成和增強極低密度脂蛋白在外周組織的清除，以促進(jìn)胰島素敏感性并減少肝 臟糖異生和循環(huán)三酰甘油水平。基于上述一系列的代謝效應，FXR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標。
FXR藥物管線(xiàn)
近20個(gè)品種進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)
FXR激動(dòng)劑產(chǎn)品管線(xiàn)，全球已上市藥物共2個(gè)，首個(gè)藥物為Cell Therapies開(kāi)發(fā)的膽酸，最早上市時(shí)間為2013年，臨床用于治療初級膽汁酸合成缺陷病；2016年，Intercept公司開(kāi)發(fā)的奧貝膽酸獲FDA批準上市，在這之后即無(wú)產(chǎn)品上市。
而進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)期的品種，處于臨床III期的主要有2個(gè)，分別為Central Drug Research Institute的Centatin（適應癥~過(guò)氧化物酶體病/原發(fā)性膽汁酸合成的先天缺陷）及Phenex/吉利德聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Cilofexor tromethamine（適應癥：高脂血癥）；其他均處于臨床II期、I期。
國內，拓臻生物開(kāi)發(fā)的TERN-101，是一種高效非膽汁酸類(lèi)FXR激動(dòng)劑，目前處于臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝炎，而另一適應癥原發(fā)性膽汁性膽管炎也已處于臨床I期；上海醫工院與南京柯菲平醫藥科技有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的FXR激動(dòng)劑SIPI-7623，適應癥擬用于治療高脂血癥，于2018年即獲得臨床批件。除上述2個(gè)品種外，國內當前暫無(wú)藥企涉足該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)。上述信息見(jiàn)下表。
參考來(lái)源：
1. Pharmacological Research 134 (2018) 257–267. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029
2. http://www.intercept-technology.com/
3. Pharmaproject Date
4. FDA官網(wǎng)信息
5. CDE官網(wǎng)信息
6. CNKI數據
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